Кариотип: хромосомный набор, гомологичные и половые хромосомы

Тридцать с лишним лет все учебники мира утверждали, что у человека 48 хромосом. В 1923 году это число установил крупный американский цитолог Теодор Пейнтер, изучая срезы семенников [1], и оно казалось бесспорным: такое же число хромосом у шимпанзе и других человекообразных обезьян. Исследователи, сосчитавшие на своих препаратах 46, решали, что две хромосомы просто потерялись при приготовлении. Лишь в 1956 году цитологи Джо Хин Тьио и Альберт Леван, работавшие в шведском Лунде, приготовили препараты по новой методике, на которых хромосомы лежали раздельно, — и уверенно насчитали 46 [2]. Позже обратили внимание, что на некоторых фотографиях в изданных ранее книгах ясно видно 46 хромосом, хотя подписи утверждали, что их 48, — так велика была сила авторитета.

Это шестая статья серии о клеточном цикле и делении клетки (начало — «Клеточный цикл и интерфаза»). В ней разобрано, что такое кариотип, чем диплоидный набор отличается от гаплоидного, что такое гомологичные и половые хромосомы, как изучают кариотип и какие бывают хромосомные болезни.

• 1. Что такое кариотип
• 2. Как считали хромосомы человека
• 3. Диплоидный и гаплоидный наборы
• 4. Полиплоидия
• 5. Гомологичные хромосомы
• 6. Аутосомы и половые хромосомы
• 7. Половой хроматин: тельце Барра
• 8. Как изучают кариотип
• 9. Хромосомные болезни
• 10. Кариотип в эволюции
• 11. Необычные кариотипы
• 12. Кариотип в практике
• 13. Итог: что важно знать о кариотипе
• 14. Частые ошибки
• 15. Интересные факты
• 16. Частые вопросы
• 17. ЕГЭ
• 18. Для олимпиад
• 19. Задания с разбором
• Литература

1. Что такое кариотип

Совокупность всех хромосом клетки называют её хромосомным набором. Кариотип — совокупность признаков хромосомного набора: числа хромосом, их размеров и формы, положения центромеры, наличия вторичных перетяжек и спутников.

Кариотип — признак вида. У всех особей одного вида он практически одинаков, а у особей разных видов, как правило, различается. Постоянство кариотипа — один из критериев вида, генетический: если у двух форм различаются число или строение хромосом, при образовании половых клеток у их гибридов хромосомы плохо подбирают себе пару, и плодовитого потомства не получается.

Число хромосом не связано с уровнем организации. У человека 46 хромосом, у собаки — 78, у дрозофилы — 8, у лошадиной аскариды — всего 4, у рака-отшельника — около 250. Сходное число хромосом у разных видов ещё не говорит об их родстве, а близкие виды могут сильно различаться по числу хромосом. Например, у собаки и курицы по 78 хромосом, хотя это представители разных классов позвоночных, а у двух близких видов оленьков-мунтжаков — 46 и всего 6–7 хромосом.

Число хромосом и размер генома

Ни число хромосом, ни общее количество ДНК не отражают сложности организма. Геном лука примерно в пять раз больше генома человека, а у африканской двоякодышащей рыбы протоптеруса — около 130 млрд пар нуклеотидов, в сорок раз больше человеческого. Это несоответствие называют парадоксом размера генома. Его объясняют тем, что большая часть ДНК многих организмов — повторяющиеся последовательности и мобильные элементы, которые накапливаются в геноме, не неся генов.

2. Как считали хромосомы человека

Сосчитать хромосомы человека было очень трудно. В обычных препаратах хромосомы делящейся клетки лежат плотной кучкой, налезают друг на друга, и даже опытный цитолог мог ошибиться на одну-две хромосомы. Помогли три находки.

1. Гипотонический раствор. В 1952 году американский цитолог Томас Хсу случайно обработал культуру клеток раствором с пониженной концентрацией солей — лаборант ошибся при его приготовлении. Клетки набухли от воды, и хромосомы в них раздвинулись, перестав перекрываться [3]. Хсу понял, что ошибка оказалась открытием, и гипотонический раствор стал стандартной частью приготовления препаратов.
2. Колхицин. Вещество, разрушающее веретено деления, останавливает клетки в метафазе, когда хромосомы наиболее компактны. В препарате накапливается много метафазных клеток.
3. Культура клеток. Делящихся клеток во взрослом организме мало. В 1960 году американский исследователь Питер Ноуэлл обнаружил, что вещество из фасоли — фитогемагглютинин — заставляет делиться лимфоциты крови. С тех пор для изучения кариотипа человека достаточно взять немного крови из вены.

Тьио и Леван соединили первые две находки — и увидели 46 хромосом. Вскоре, в 1959 году, началась эпоха медицинской цитогенетики: одна за другой были найдены хромосомные причины синдромов Дауна, Клайнфельтера и Шерешевского — Тернера.

3. Диплоидный и гаплоидный наборы

В соматических клетках большинства животных и цветковых растений хромосомы представлены парами. Набор из пар называют диплоидным и обозначают 2n. Одна хромосома каждой пары получена от отца, другая — от матери. Половые клетки — гаметы — содержат гаплоидный набор n: по одной хромосоме из каждой пары.

При оплодотворении гаплоидные наборы сперматозоида и яйцеклетки объединяются, и в зиготе восстанавливается диплоидный набор: n + n = 2n. Так число хромосом остаётся постоянным из поколения в поколение. Если бы гаметы не были гаплоидными, число хромосом удваивалось бы в каждом поколении. Уменьшение числа хромосом вдвое при образовании гамет обеспечивает особое деление — мейоз (подробнее — в статье о жизненных циклах растений и наборе хромосом).

Гаплоидные организмы

Гаплоидным может быть не только гамета, но и целый организм. У мхов зелёное листостебельное растение — гаметофит — гаплоидно, а диплоидна только коробочка на ножке. У многих водорослей и грибов основная часть жизни тоже проходит в гаплоидном состоянии. У пчёл, ос и муравьёв самцы развиваются из неоплодотворённых яиц и гаплоидны, а самки — из оплодотворённых и диплоидны. Самец трутень, получается, не имеет отца, но имеет деда.

Наборы хромосом в клеточном цикле

При митозе кариотип клетки не меняется: дочерние клетки получают такой же набор, как материнская. Это верно для клеток с любым набором. Гаплоидная клетка мха после митоза даёт две гаплоидные клетки, диплоидная клетка человека — две диплоидные, тетраплоидная клетка — две тетраплоидные. Меняется лишь количество ДНК по ходу цикла: в G₁ — nc, 2n2c или 4n4c соответственно, после S-периода — вдвое больше (подробнее — в статье «Клеточный цикл и интерфаза»).

Почему кариотип не меняется из поколения в поколение

Постоянство кариотипа поддерживается тремя процессами. В течение жизни организма клетки делятся митозом, и каждая дочерняя клетка получает точную копию набора хромосом. А при смене поколений чередуются мейоз и оплодотворение: мейоз уменьшает число хромосом вдвое, и в гамете оказывается по одной хромосоме из каждой пары, оплодотворение восстанавливает диплоидный набор. Если бы любой из этих процессов давал сбой без исправления, кариотип вида быстро менялся бы. Так и бывает при ошибках — и тогда возникают хромосомные болезни.

4. Полиплоидия

Набор хромосом может быть увеличен кратно: 3n, 4n, 6n и так далее. Это явление называют полиплоидией. Полиплоидия возникает, когда хромосомы удвоились, а клетка не разделилась, — например, под действием колхицина, разрушающего веретено деления. В 1937 году американские ботаники Альберт Блейксли и Эймос Эвери показали, что обработка растений колхицином надёжно удваивает число хромосом [4]. С тех пор этот приём широко используют в селекции.

Чтобы различать, сколько раз повторён исходный набор, используют основное число хромосом x — число хромосом одного исходного набора. У обычного диплоида 2n = 2x. А у мягкой пшеницы 2n = 6x = 42: в одном исходном наборе 7 хромосом, а исходных наборов шесть. В гаметах пшеницы 21 хромосома, то есть n = 21.

Полиплоидные растения часто крупнее диплоидных, у них крупнее клетки, плоды и цветки, поэтому многие культурные сорта — полиплоиды. Особенно интересны триплоиды. При образовании гамет у них три гомологичные хромосомы не могут поровну разойтись в две клетки, гаметы получают неполные наборы, и растение почти бесплодно. Для банана и бессемянного арбуза это полезно: в плодах не развиваются твёрдые семена.

Почему полиплоидные клетки крупнее? Размер клетки связан с количеством ДНК в ядре: ядро с удвоенным набором хромосом крупнее, и клетка вырастает до большего объёма, сохраняя примерно постоянное соотношение объёмов ядра и цитоплазмы. У тетраплоидных растений клетки устьиц и пыльцевые зёрна заметно больше, чем у диплоидных того же вида, — по этому признаку селекционеры быстро отбирают полиплоиды, не считая хромосом.

У животных полиплоидия встречается гораздо реже, потому что нарушает определение пола и развитие. Но есть исключения: шпорцевая лягушка — тетраплоид, произошедший от гибрида двух видов; у лососёвых рыб в далёком прошлом весь геном удвоился. А у предков позвоночных, по современным данным, геном удваивался дважды, и следы этих удвоений до сих пор видны в генах человека.

5. Гомологичные хромосомы

Хромосомы одной пары диплоидного набора называют гомологичными. Они одинаковы по размеру, форме и положению центромеры и несут одинаковый набор генов в одинаковом порядке. Но в одном и том же месте — локусе — у гомологов могут находиться разные варианты гена, аллели. Например, в одной хромосоме 9 может быть аллель группы крови A, а в гомологичной — аллель B.

Гомологичные хромосомы нельзя путать с сестринскими хроматидами. Хроматиды образуются при репликации и являются копиями одной и той же хромосомы, а гомологи — разные хромосомы, полученные от разных родителей.

В митозе гомологичные хромосомы ведут себя независимо: они не ищут друг друга и не образуют пар. Каждая из них удваивается и делится так же, как остальные хромосомы. Пары гомологи образуют только в мейозе — и именно это позволяет уменьшить число хромосом вдвое и создать новые сочетания аллелей.

Гомологи и законы наследования

Понятие о гомологичных хромосомах объясняет законы Менделя. Каждый ген занимает в хромосоме определённое место — локус. В диплоидной клетке у каждого гена два аллеля — по одному на каждом гомологе. Если аллели одинаковы, организм гомозиготен по этому гену, если разные — гетерозиготен. При образовании гамет гомологи расходятся в разные клетки, и каждая гамета получает только один аллель каждого гена — это и есть закон чистоты гамет. А поскольку разные пары гомологов расходятся независимо, гены, лежащие в разных хромосомах, наследуются независимо друг от друга. Гены же, лежащие в одной хромосоме, передаются вместе, если их не разъединит обмен участками между гомологами.

Отсюда видно, почему кариотип так важен для генетики: число пар хромосом определяет, сколько групп сцепления генов у вида. У человека их 23 у женщин и 24 у мужчин (X и Y — разные группы), у дрозофилы — 4 у самок и 5 у самцов, у гороха — 7.

6. Аутосомы и половые хромосомы

Хромосомы диплоидного набора делят на две группы. Аутосомы одинаковы у особей обоих полов. Половые хромосомы определяют пол, и их набор у самцов и самок различается. В клетках человека 23 пары хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом — XX у женщин и XY у мужчин. X- и Y-хромосомы сильно различаются по размеру и набору генов и гомологичны лишь небольшими участками на концах (подробнее — в статье о строении половых хромосом).

Пол, у которого половые хромосомы разные и который образует гаметы двух типов, называют гетерогаметным; пол, у которого половые хромосомы одинаковы и все гаметы одного типа, — гомогаметным.

Половые хромосомы есть и у некоторых раздельнополых растений. У конопли, щавеля, смолёвки широколистной мужские растения имеют XY, женские — XX. У смолёвки Y-хромосома даже крупнее X — в отличие от человека. А у большинства цветковых растений цветки обоеполые, и половых хромосом нет вовсе.

У человека пол ребёнка определяется тем, какой сперматозоид оплодотворил яйцеклетку: с X-хромосомой (тогда родится девочка, XX) или с Y-хромосомой (мальчик, XY). Все яйцеклетки несут X-хромосому. Поэтому в среднем рождается примерно поровну мальчиков и девочек. Подробнее о том, как работают гены пола, — в статье об определении пола у человека.

7. Половой хроматин: тельце Барра

В 1949 году канадские исследователи Мюррей Барр и его аспирант Эварт Бертрам изучали нервные клетки кошек и заметили в ядрах у самок маленькое плотное тельце, прилегающее к ядерной оболочке, — у самцов его не было [5]. Позже такое же тельце нашли в клетках женщин. Его назвали тельцем Барра, или половым хроматином.

Объяснение предложила в 1961 году британский генетик Мэри Лайон: в каждой клетке самки одна из двух X-хромосом инактивируется и плотно упаковывается — это и есть тельце Барра [6]. Какая из двух X-хромосом выключится — отцовская или материнская, — решается случайно в каждой клетке раннего зародыша, а потом выбор наследуется всеми потомками этой клетки. Поэтому организм женщины — мозаика из участков, где работает отцовская X, и участков, где работает материнская.

Самый наглядный пример — трёхцветные (черепаховые) кошки. Ген чёрной и рыжей окраски шерсти находится в X-хромосоме. У кошки с аллелями чёрной и рыжей окраски в одних участках кожи работает одна X-хромосома, в других — другая, и шерсть получается пятнистой. Поэтому трёхцветными почти всегда бывают кошки, а редкие трёхцветные коты, как правило, имеют кариотип XXY.

Подсчёт телец Барра долго был быстрым способом проверить набор половых хромосом без полного кариотипирования: достаточно соскоба клеток со слизистой щеки. С 1968 по 1999 год такую проверку проводили у спортсменок на Олимпийских играх, но затем от неё отказались: оказалось, что она не позволяет надёжно судить о поле и несправедлива к людям с редкими вариантами развития.

8. Как изучают кариотип

Хромосомы изучают в метафазе митоза: они спирализованы максимально и лежат в одной плоскости. Порядок работы в медицинской лаборатории таков.

1. Культура клеток. Берут немного крови и выращивают лимфоциты в питательной среде 2–3 дня, добавляя вещество, заставляющее их делиться. Для пренатальной диагностики используют клетки плода из околоплодной жидкости или ворсин плаценты.
2. Остановка в метафазе. Добавляют колхицин или сходное вещество, разрушающее веретено. Клетки не могут перейти к анафазе и накапливаются в метафазе.
3. Гипотонический раствор. Клетки набухают, и хромосомы раздвигаются.
4. Фиксация и раскапывание. Клетки фиксируют и капают на холодное стекло; они лопаются, и хромосомы каждой клетки рассыпаются аккуратной «звёздочкой».
5. Окрашивание. Чаще всего используют окраску, при которой на каждой хромосоме появляются поперечные тёмные и светлые полосы; узор полос постоянен для каждой хромосомы.
6. Кариограмма. Хромосомы фотографируют, а затем раскладывают попарно в порядке убывания размера, с учётом положения центромеры и узора полос. Полученное изображение называют кариограммой, или идиограммой, если она схематическая.

Обычно в лаборатории анализируют 15–20 клеток в метафазе, а если подозревают мозаицизм — 30–50 и больше: в единичной клетке хромосома может потеряться случайно при приготовлении препарата, и только повторение в нескольких клетках подтверждает отклонение.

Полосатая окраска хромосом, появившаяся в начале 1970-х годов, произвела революцию. До неё можно было различать хромосомы только по размеру и положению центромеры, и многие пары были неотличимы. После неё каждую из 23 пар хромосом человека стало можно узнать по «штрихкоду» полос. Тёмные полосы богаты парами А — Т и бедны генами, светлые — богаты парами Г — Ц и генами. На всех 23 хромосомах человека в обычном препарате различают около 400–550 полос, а на вытянутых хромосомах ранних стадий деления — до 850 и больше.

Группы хромосом человека

До появления полосатой окраски хромосомы человека нельзя было различить поодиночке. Поэтому в 1960 году на конференции в американском Денвере договорились делить их на семь групп по размеру и положению центромеры. Эта классификация используется до сих пор.

Как записывают кариотип

Для записи кариотипа используют международную систему обозначений. Сначала пишут общее число хромосом, затем через запятую — половые хромосомы, затем — отклонения.

Современные методы

Обычное кариотипирование замечает только крупные изменения — длиной в несколько миллионов пар нуклеотидов и больше. Более мелкие выявляют другими методами. Флуоресцентная гибридизация показывает, есть ли в клетке нужный участок хромосомы и сколько его копий. Метод сравнения ДНК пациента с образцом на микрочипе позволяет найти утрату или удвоение участков длиной в десятки тысяч нуклеотидов по всему геному сразу.

Важнейшим шагом стало открытие 1997 года: в крови беременной женщины циркулируют фрагменты ДНК плода [7]. Сегодня, прочитав эти фрагменты, можно с высокой точностью определить, нет ли у плода лишней хромосомы 21, 18 или 13, — без вмешательства в матку и без риска для беременности. Такой неинвазивный пренатальный тест — пример того, как знание о хромосомах изменило медицину.

Вершиной изучения кариотипа человека стало прочтение всех хромосом «от теломеры до теломеры». Первые версии генома человека, опубликованные в 2001–2003 годах, содержали пробелы — около 8 % генома, прежде всего центромеры, короткие плечи акроцентрических хромосом и длинные повторы, которые старые методы не могли прочитать. В 2022 году международный консорциум опубликовал первую полную последовательность всех аутосом и X-хромосомы человека без единого пробела [8], а в 2023 году — и Y-хромосомы. Так кариотип, впервые правильно сосчитанный в 1956 году, был прочитан до последнего нуклеотида.

9. Хромосомные болезни

Изменения кариотипа приводят к хромосомным болезням. Их делят на две группы: изменения числа хромосом и изменения строения хромосом.

Изменение числа хромосом

Если в наборе появляется лишняя хромосома или не хватает одной, говорят об анеуплоидии. Три копии хромосомы вместо двух называют трисомией, одну копию — моносомией. Чаще всего анеуплоидия возникает из-за ошибки расхождения хромосом при образовании яйцеклетки или сперматозоида: обе гомологичные хромосомы или обе хроматиды уходят в одну клетку.

Синдром Дауна описал английский врач Джон Лэнгдон Даун ещё в 1866 году, но его причину — лишнюю хромосому 21 — нашёл французский врач Жером Лежён с коллегами лишь в 1959 году, сразу после того, как стало возможно правильно сосчитать хромосомы. В том же году в Великобритании нашли кариотип 47,XXY у мужчин с синдромом Клайнфельтера [9] и кариотип 45,X у женщин с синдромом Шерешевского — Тернера [10].

Почему среди живорождённых встречаются только трисомии по хромосомам 13, 18 и 21, а трисомий по большим хромосомам почти нет? Хромосомы 13, 18 и 21 содержат относительно мало генов. Лишняя копия большой, богатой генами хромосомы так сильно нарушает работу клеток, что зародыш погибает на ранних сроках. На самом деле анеуплоидии очень часты у зародышей человека: значительная часть выкидышей в первые недели беременности вызвана именно ими. А вот изменения числа половых хромосом переносятся легче, потому что лишние X-хромосомы инактивируются, а Y-хромосома несёт мало генов.

Возраст матери

Риск рождения ребёнка с трисомией сильно зависит от возраста матери. У женщины 25 лет вероятность рождения ребёнка с синдромом Дауна — около 1 на 1250, у 35-летней — около 1 на 350, у 45-летней — около 1 на 30. Причина в особенностях образования яйцеклеток [11]. Первое деление мейоза в будущих яйцеклетках начинается ещё до рождения девочки и останавливается на десятилетия. Гомологичные хромосомы всё это время удерживаются вместе белковыми кольцами-когезинами, которые постепенно «изнашиваются» и не обновляются. Чем дольше длится остановка, тем выше шанс, что хромосомы разойдутся неправильно.

Изменение строения хромосом

Хромосома может потерять участок, получить лишнюю копию участка, перевернуть его или обменяться участками с другой хромосомой (подробнее — в статье о строении хромосом). Утрата части короткого плеча хромосомы 5 вызывает синдром «кошачьего крика» — название дано за характерный плач новорождённых. Обмены участками без потери генов (сбалансированные транслокации) часто никак не проявляются у самого носителя, но повышают риск рождения ребёнка с несбалансированным набором.

Мозаицизм

Иногда ошибка расхождения хромосом происходит не при образовании гамет, а в одном из первых делений зародыша. Тогда в организме образуются клетки двух типов — с нормальным и изменённым кариотипом. Это явление называют мозаицизмом. Проявления у людей-мозаиков обычно мягче, чем при изменённом кариотипе во всех клетках, и зависят от доли и распределения изменённых клеток.

Мозаицизм может появиться и в течение жизни. У пожилых мужчин в части клеток крови нередко теряется Y-хромосома: к 70–80 годам такие клетки находят у многих. Это заметно на кариограмме как кариотип 45,X в части лимфоцитов. Исследования связывают такую потерю с более высоким риском некоторых болезней, хотя её значение ещё изучается.

Пренатальная диагностика

Неинвазивный тест — скрининговый: при подозрении на отклонение диагноз подтверждают кариотипированием клеток плода. Кариотип исследуют и у взрослых: при бесплодии, повторных выкидышах, задержке полового развития, а также у родственников человека с выявленной перестройкой. Врач-генетик объясняет семье риск и возможные решения; само решение всегда остаётся за семьёй.

У каждого метода есть ограничения. Например, иногда клетки плаценты имеют изменённый кариотип, а сам плод — нормальный: ошибка расхождения хромосом произошла в клетках, давших только плаценту. Такой мозаицизм, ограниченный плацентой, может дать ложный результат биопсии ворсин хориона или неинвазивного теста, поэтому сомнительные результаты проверяют другим методом.

Сколько гамет с неправильным набором

Исследования гамет человека показали удивительную вещь: ошибки расхождения хромосом в яйцеклетках очень часты. У молодых женщин неправильный набор хромосом имеет каждая пятая — десятая яйцеклетка, а после 40 лет — больше половины. В сперматозоидах таких ошибок гораздо меньше — около 1–4 %. Большинство зародышей с анеуплоидией погибает на самых ранних сроках, часто ещё до того, как беременность замечена. Человек в этом отношении — рекордсмен: у мышей и других млекопитающих анеуплоидных яйцеклеток во много раз меньше.

Анеуплоидия и рак

В 1914 году Теодор Бовери, изучавший развитие зародышей морского ежа с неправильным числом хромосом, высказал смелую гипотезу: опухоли возникают из клеток с неправильным набором хромосом [12]. Он предположил, что в хромосомах есть факторы, тормозящие деление, и факторы, ускоряющие его, а изменение их числа выводит клетку из-под контроля. Через полвека, когда научились исследовать кариотип опухолей, выяснилось, что большинство солидных опухолей человека действительно анеуплоидны: в их клетках бывает 60, 80 и больше хромосом, с множеством перестроек. Хороший пример — клетки HeLa, полученные в 1951 году из опухоли шейки матки: в них не 46, а обычно 76–80 хромосом, причём многие хромосомы перестроены, а некоторые участки повторены по нескольку раз. Сегодня известно, что анеуплоидия — и следствие, и причина опухолевого роста, а идея Бовери о «тормозах» и «ускорителях» деления предвосхитила открытие генов-супрессоров опухолей и протоонкогенов (подробнее — в статье серии о регуляции клеточного цикла).

10. Кариотип в эволюции

Почему у разных видов разное число хромосом? Число хромосом меняется в эволюции главным образом за счёт слияния двух хромосом в одну и разделения одной на две, а также за счёт удвоения всего набора. Такие изменения не обязательно меняют набор генов: гены остаются теми же, меняется лишь их распределение по хромосомам. Поэтому число хромосом само по себе мало говорит о сложности организма и о количестве генов.

Изменения кариотипа сопровождают образование новых видов. У человека 23 пары хромосом, а у шимпанзе — 24: хромосома 2 человека возникла при слиянии двух хромосом предков. Многие различия между кариотипами человека и шимпанзе — это инверсии, повёрнутые участки хромосом.

Если разложить рядом кариотипы человека, шимпанзе, гориллы и орангутана, окрашенные одинаковым способом, видно, что почти каждая хромосома человека имеет «двойника» у обезьян с тем же узором полос. Различия — в слиянии, давшем хромосому 2, в нескольких инверсиях и в количестве гетерохроматина около центромер и на концах хромосом. По этим различиям можно восстановить, в каком порядке расходились ветви человекообразных: кариотипы человека и шимпанзе похожи друг на друга больше, чем каждый из них на кариотип орангутана.

Различия кариотипов затрудняют скрещивание. Лошадь имеет 64 хромосомы, осёл — 62. Их гибрид — мул — получает 32 хромосомы от лошади и 31 от осла, всего 63. Мул здоров, силён и вынослив — недаром его веками использовали как вьючное животное, — но почти всегда бесплоден: в мейозе хромосомы лошади и осла плохо подбирают пары, и нормальные гаметы почти не образуются.

Хромосомные перестройки могут разделить популяцию одного вида на «хромосомные расы». У домовой мыши в Альпах и на севере Италии найдены десятки рас, у которых число хромосом колеблется от 22 до 40 из-за слияний разных пар хромосом. Мыши разных рас могут скрещиваться, но гибриды хуже размножаются. Такие расы — модель того, как изменения кариотипа помогают видам разделиться.

Особенно ярко роль кариотипа видна у растений. Новый вид может возникнуть за одно поколение, если гибрид двух видов удвоит свой набор хромосом. До удвоения гибрид бесплоден: хромосомам разных видов не с кем образовать пары. После удвоения у каждой хромосомы появляется партнёр-копия, и гибрид становится плодовитым, но уже не может скрещиваться с родительскими видами. Именно так возникли мягкая пшеница, садовая земляника и рапс.

Впервые такой вид получил искусственно в 1927 году генетик Георгий Карпеченко. Он скрестил редьку и капусту — у обеих по 18 хромосом в соматических клетках, но хромосомы разных видов не гомологичны. Гибрид с 18 хромосомами (9 от капусты и 9 от редьки) был бесплоден. Но среди потомков оказались растения, у которых набор удвоился, — с 36 хромосомами. Они были плодовиты и не скрещивались ни с капустой, ни с редькой: возник новый, созданный человеком вид. К сожалению, у нового растения корень оказался как у капусты, а листья — как у редьки, так что практической пользы оно не принесло. Но опыт навсегда вошёл в историю как доказательство того, что удвоение набора хромосом у гибрида может дать новый вид.

Виды-двойники

Кариотип помогает различать виды, которые почти неотличимы внешне. В Европе долго считали, что малярию переносит один вид комара — малярийный комар. Но комары из разных мест вели себя по-разному: одни кусали людей, другие — только скот, одни жили в пресной воде, другие — в солоноватой. Изучение гигантских политенных хромосом их личинок показало, что «один вид» на самом деле — комплекс нескольких видов-двойников, различающихся инверсиями участков хромосом. Только некоторые из них — главные переносчики малярии, и знание кариотипа помогло точнее бороться с болезнью.

11. Необычные кариотипы

Добавочные хромосомы

У многих растений и некоторых животных, кроме обычного набора, бывают «лишние» хромосомы, которых у одних особей нет, у других — одна, у третьих — несколько. Их называют добавочными, или B-хромосомами. Они не нужны для жизни, обычно почти не несут работающих генов, но передаются потомству — иногда даже чаще, чем обычные хромосомы, «обманывая» правила расхождения в мейозе. У кукурузы, например, при образовании спермиев в пыльце B-хромосомы часто не расходятся и попадают в один из двух спермиев, и именно этот спермий чаще оплодотворяет яйцеклетку. Это пример «эгоистичной» ДНК, которая распространяется не потому, что приносит пользу организму, а потому, что умеет обходить законы наследования.

Разные хромосомы в разных клетках

У некоторых организмов кариотип соматических клеток отличается от кариотипа половых. У аскариды при развитии зародыша хромосомы будущих соматических клеток распадаются на мелкие кусочки, и часть ДНК выбрасывается; полный набор сохраняется только в клетках, дающих гаметы. Это явление, называемое диминуцией хроматина, открыл Теодор Бовери ещё в 1887 году. У певчих птиц есть особая хромосома, которая присутствует только в половых клетках и выбрасывается из всех остальных.

Кариотип и пол

У одних видов половые хромосомы сильно различаются по размеру, у других почти одинаковы. У птиц можно проследить эту историю: у страусов и эму Z- и W-хромосомы почти одинаковы по размеру, а у большинства других птиц W-хромосома маленькая и бедна генами. Сравнивая такие виды, учёные восстанавливают, как постепенно «деградирует» хромосома, присутствующая только у одного пола (подробнее — в статье о генетике пола и половых хромосомах).

12. Кариотип в практике

Бессемянный арбуз — наглядный пример. Его получают, скрещивая тетраплоидное растение с обычным диплоидным: семена дают триплоидные растения. У триплоида при образовании гамет хромосомы не могут разойтись поровну, гаметы почти все неполноценны, и семена в плодах не развиваются. Для образования плода всё же нужно опыление, поэтому рядом с триплоидными растениями сажают обычные диплоидные.

Ещё один приём селекционеров — гаплоидные растения. Из пыльцы или неоплодотворённых семязачатков выращивают растения с гаплоидным набором, а затем удваивают его колхицином. Получается растение, у которого обе хромосомы каждой пары одинаковы, то есть оно гомозиготно по всем генам. Обычным способом такую «чистую линию» получают за 6–8 поколений самоопыления, а так — за одно-два поколения.

В систематике кариотип иногда — единственный надёжный признак. Обыкновенная полёвка и восточноевропейская полёвка внешне почти неотличимы, долго считались одним видом, но у первой 46 хромосом, а у второй — 54. Гибриды между ними бесплодны, и это два хороших вида.

В онкологии кариотип опухолевых клеток помогает поставить диагноз и выбрать лечение. При некоторых лейкозах определённая перестройка указывает на благоприятный прогноз, другая — на необходимость более агрессивной терапии. Опухолевые клетки часто несут десятки хромосомных изменений, и их изучают сочетанием кариотипирования, флуоресцентной гибридизации и чтения генома.

13. Итог: что важно знать о кариотипе

• Кариотип — совокупность признаков хромосомного набора: число, размеры и форма хромосом. Он постоянен для вида и служит генетическим критерием вида.
• Число хромосом не связано с уровнем организации организма.
• Соматические клетки большинства животных и растений диплоидны (2n), гаметы гаплоидны (n); при оплодотворении восстанавливается 2n.
• Гомологичные хромосомы — пара одинаковых по форме и набору генов хромосом, полученных от отца и от матери; они не то же самое, что сестринские хроматиды.
• Аутосомы одинаковы у обоих полов, половые хромосомы различаются; у человека 22 пары аутосом и пара половых хромосом (XX или XY).
• Полиплоидия — кратное увеличение набора хромосом; широко распространена у культурных растений.
• Кариотип изучают в метафазе митоза; итог — кариограмма. Изменения числа и строения хромосом вызывают хромосомные болезни.
• Число телец Барра в клетке на единицу меньше числа X-хромосом; инактивация X-хромосомы уравнивает работу генов у двух полов.
• Постоянство кариотипа поддерживают митоз, мейоз и оплодотворение; ошибки расхождения хромосом вызывают анеуплоидии.

14. Частые ошибки

• «Чем больше хромосом, тем сложнее организм». Число хромосом не связано со сложностью: у собаки 78 хромосом, у человека 46, у рака-отшельника около 250.
• «Гомологичные хромосомы — это две хроматиды одной хромосомы». Гомологи — разные хромосомы от разных родителей; хроматиды — копии одной хромосомы.
• «У человека 46 пар хромосом». 46 хромосом, то есть 23 пары.
• «Половые хромосомы есть только в половых клетках». Половые хромосомы есть во всех клетках организма; в гаметах — по одной.
• «Пол ребёнка определяет мать». У человека гетерогаметен мужской пол, и пол определяется тем, какой сперматозоид — с X или с Y — оплодотворил яйцеклетку.
• «У всех животных самцы XY». У птиц и бабочек гетерогаметны самки (ZW), а у кузнечиков самцы имеют одну X-хромосому (XO).
• «Полиплоид — это организм с лишней хромосомой». Полиплоидия — кратное увеличение всего набора (3n, 4n); лишняя одна хромосома — это анеуплоидия (трисомия).
• «Кариотип изучают в интерфазе». Кариотип изучают в метафазе митоза, когда хромосомы максимально спирализованы и хорошо видны.
• «Тельце Барра — это Y-хромосома». Тельце Барра — инактивированная X-хромосома; у мужчин с кариотипом XY телец Барра нет.
• «Анеуплоидия всегда наследуется от родителей». Чаще всего анеуплоидия возникает заново — из-за ошибки расхождения хромосом при образовании гамет у здоровых родителей.
• «Гаплоидные клетки бывают только у растений». Гаметы всех животных гаплоидны, а у пчёл гаплоидны целые организмы — самцы.

15. Интересные факты

• Французский врач Марта Готье в 1958 году сама наладила в Париже культивирование клеток и приготовила препараты, на которых увидела лишнюю хромосому у детей с синдромом Дауна. Её вклад долго оставался в тени: в публикации она оказалась вторым автором, а открытие связывали прежде всего с именем Жерома Лежёна.
• У папоротника ужовника сетчатого около 1440 хромосом в соматической клетке — рекорд среди известных организмов.
• У лошадиной аскариды всего 4 хромосомы в соматической клетке, поэтому на ней в конце XIX века было удобно изучать поведение хромосом при делении.
• Самка муравья Myrmecia croslandi имеет одну пару хромосом, а самец — одну хромосому.
• Кариотипы человека и шимпанзе различаются девятью крупными инверсиями и одним слиянием хромосом; по всем остальным признакам они очень похожи.
• Трёхцветные кошки почти всегда кошки: гены рыжей и чёрной окраски находятся в X-хромосоме, и пятнистость возникает из-за инактивации то одной, то другой X. Трёхцветный кот обычно имеет кариотип XXY.
• Тельце Барра назвали в честь Мюррея Барра, хотя заметили его вместе с аспирантом Эвартом Бертрамом, изучавшим нервные клетки кошек.
• Последней «тёмной» частью генома человека была Y-хромосома: из-за длинных повторов её полностью прочитали лишь в 2023 году, через 20 лет после первой версии генома.
• В Древнем Риме и средневековой Европе мулов очень ценили как вьючных животных, и их разведение было отдельным ремеслом: каждого мула нужно получать заново, скрещивая осла и кобылу.
• Слово «кариотип» составлено из греческих слов «ядро» (карион) и «отпечаток, образец» (типос) — буквально «образец ядра».
• Хромосомы человека пронумеровали по размеру задолго до того, как узнали, какие гены в них лежат; номера сохранили, даже когда выяснилось, что хромосома 21 меньше хромосомы 22.
• Мулы почти всегда бесплодны, но известны единичные случаи, когда самка мула приносила потомство.

16. Частые вопросы

17. ЕГЭ

Хромосомный набор и кариотип входят в элемент 2.6 кодификатора [13]. Темы этой статьи проверяют задания части 1 (определения, наборы хромосом в разных клетках, соответствие признаков гомологам и хроматидам) и задачи линии 27, в которых нужно определить число аутосом, половых хромосом, хромосом и хроматид в клетках разных организмов.

Разбор задачи

Диплоидный набор человека — 46 хромосом. Определите число аутосом и половых хромосом в соматической клетке мужчины и женщины, а также число хроматид в половых хромосомах клетки мужчины в метафазе митоза. Каждый ответ объясните.

Решение.

1. Аутосом в клетках обоих полов 44: у человека 22 пары аутосом, остальные две хромосомы — половые (46 − 2 = 44).
2. Половых хромосом по две: у женщины XX, у мужчины XY; мужской пол у человека гетерогаметный.
3. В метафазе митоза хромосомы двухроматидные (репликация прошла в S-периоде), поэтому половые хромосомы X и Y клетки мужчины содержат 2 · 2 = 4 хроматиды.

Задача на XO

У кузнечиков самки имеют половые хромосомы XX, а самцы — только одну X-хромосому (XO). В соматических клетках самки 24 хромосомы, самца — 23. Определите число аутосом и половых хромосом у самки и самца и число хроматид в половых хромосомах клетки самца в метафазе.

Решение. Аутосом у обоих по 22 (24 − 2 и 23 − 1). Половых хромосом у самки 2 (XX), у самца 1 (XO). В метафазе единственная X-хромосома самца двухроматидная — 2 хроматиды.

Задача на полиплоидию

Проросток гороха (2n = 14) обработали колхицином, и клетки стали тетраплоидными. Сколько хромосом в соматической клетке полученного растения, сколько хромосом и молекул ДНК в клетке в метафазе митоза и сколько хромосом в его гамете? Решение: в соматической клетке 28 хромосом (4n); в метафазе — 28 хромосом и 56 молекул ДНК (хромосомы двухроматидные); в гамете — 14 хромосом (гамета тетраплоида содержит набор 2n).

Задача на тельца Барра

В ядрах клеток слизистой щеки человека обнаружено два тельца Барра. Сколько X-хромосом в его клетках и каким может быть кариотип? Решение: число телец на единицу меньше числа X-хромосом, значит, X-хромосом три. Возможный кариотип — 47,XXX (трисомия X у женщины) или, реже, 48,XXXY у мужчины.

Как формулировать ответ

Отвечая на вопросы о кариотипе, используйте точные термины: «гомологичные хромосомы», а не «одинаковые хромосомы»; «гаплоидный набор», а не «половина хромосом»; «гетерогаметный пол», а не «пол с разными хромосомами». Объясняя число хромосом в гамете, связывайте его с мейозом: «при образовании гамет число хромосом уменьшается вдвое, и гамета получает по одной хромосоме из каждой пары». Объясняя хромосомные болезни, называйте причину: «нерасхождение хромосом при образовании гамет».

Что обязательно знать к экзамену

• Определения кариотипа, диплоидного и гаплоидного наборов, гомологичных хромосом, аутосом и половых хромосом.
• Числа хромосом у человека и нескольких распространённых в задачах видов.
• Различия гомологичных хромосом и сестринских хроматид.
• Типы определения пола (XY, XO, ZW) и гетерогаметный пол.
• Как изучают кариотип и почему для этого берут метафазу.
• Примеры хромосомных болезней и их кариотипы.

18. Для олимпиад

Какой набор в эндосперме

У цветковых растений при двойном оплодотворении один спермий сливается с яйцеклеткой (образуется диплоидная зигота), а другой — с центральной клеткой, в которой два гаплоидных ядра. Получается триплоидный эндосперм 3n: два набора от матери и один от отца. В норме в эндосперме два материнских набора приходятся на один отцовский (2 : 1). Если скрестить тетраплоидную мать с диплоидным отцом, центральная клетка матери содержит два ядра по два набора, а спермий отца — один набор: в эндосперме пять наборов, и соотношение материнских и отцовских наборов — 4 : 1. Именно из-за нарушения этого соотношения скрещивания растений разной плоидности часто дают щуплые, плохо развитые семена.

Гаметы носителя робертсоновской транслокации

У носителя слияния хромосом 14 и 21 вместо двух отдельных хромосом 14 и 21 есть одна слитая хромосома и по одной обычной 14 и 21 — всего 45 хромосом. При мейозе эти три хромосомы могут разойтись по-разному. Возможны гаметы: нормальная (обычные 14 и 21), сбалансированная (только слитая хромосома), с лишним материалом хромосомы 21 (слитая + обычная 21), с недостатком 21 (только обычная 14), а также варианты с избытком или недостатком хромосомы 14. Из них после оплодотворения нормальной гаметой жизнеспособны три: нормальный кариотип, носитель (как родитель) и транслокационный синдром Дауна. Поэтому у носителей риск рождения ребёнка с синдромом Дауна намного выше, чем в среднем, и не зависит от возраста.

Как зародыш «исправляет» трисомию

Иногда зигота с трисомией в одном из первых делений теряет одну из трёх хромосом и становится нормальной по числу хромосом. Но если потерялась хромосома, пришедшая от одного родителя, у клетки остаются две хромосомы от другого. Такое состояние называют однородительской дисомией. Число хромосом нормальное, а последствия бывают тяжёлыми: некоторые гены работают только на хромосоме от матери, другие — только от отца (импринтинг). Например, если обе хромосомы 15 получены от матери, развивается синдром Прадера — Вилли, хотя кариотип выглядит нормальным.

Автополиплоиды и аллополиплоиды

Полиплоиды бывают двух типов. Автополиплоиды образуются удвоением набора одного вида: все наборы одинаковы, и в мейозе каждая хромосома может спариваться с тремя гомологами сразу, что часто нарушает расхождение и снижает плодовитость. Аллополиплоиды образуются удвоением набора гибрида двух видов: каждая хромосома имеет одного «своего» партнёра, мейоз идёт как у диплоида, и растение плодовито. Поэтому многие успешные культурные растения — пшеница, рапс, хлопчатник — аллополиплоиды.

Гаметы человека с трисомией

У человека с кариотипом 47,+21 три хромосомы 21. В мейозе две из них уходят в одну клетку, одна — в другую. Поэтому половина гамет получает одну хромосому 21 (нормальный набор, 23 хромосомы), половина — две (24 хромосомы). Если такая женщина вступит в брак с мужчиной с нормальным кариотипом, теоретическая вероятность рождения ребёнка с синдромом Дауна — около ½. На деле она несколько ниже, потому что часть зародышей с трисомией погибает до рождения. Мужчины с синдромом Дауна, как правило, бесплодны.

Сколько хромосом в эндосперме пшеницы

У мягкой пшеницы 2n = 42, гамета содержит 21 хромосому. Эндосперм образуется при слиянии спермия (21 хромосома) с центральной клеткой, в которой два ядра по 21 хромосоме. Значит, в клетках эндосперма 21 · 3 = 63 хромосомы, а в зародыше семени — 42. Такая задача проверяет, понимает ли решающий, что «n» у полиплоида — это не основное число хромосом x = 7.

Тельца Барра у мозаика

У девочки с мозаицизмом 45,X/46,XX в одних клетках одна X-хромосома, в других — две. При анализе соскоба со щеки в части ядер тельца Барра нет, в части — одно. По доле ядер с тельцем можно грубо оценить, какая доля клеток имеет нормальный кариотип. Если тельце найдено в 30 % ядер, а у здоровых женщин этим методом его обычно находят в 40–60 % ядер (не все тельца видны на срезе), можно предположить, что клеток с кариотипом 46,XX примерно половина или больше. Такие оценки приблизительны, и для точного ответа исследуют кариотип.

Как подсчитать возможное число сочетаний хромосом

При образовании гамет хромосомы каждой пары расходятся независимо. У человека 23 пары, значит, только за счёт независимого расхождения возможно 2²³ ≈ 8,4 млн разных сочетаний отцовских и материнских хромосом в гаметах одного человека. А с учётом обменов участками при мейозе число вариантов становится практически бесконечным. Поэтому, за исключением однояйцевых близнецов, каждый человек генетически уникален.

19. Задания с разбором

Задание 1

Выберите три верных ответа. Кариотип характеризуется: 1) числом хромосом; 2) размерами хромосом; 3) положением центромеры в хромосомах; 4) последовательностью аминокислот в белках; 5) числом митохондрий; 6) размером ядрышка.

Задание 2

Сколько хромосом содержит сперматозоид собаки, если в её соматических клетках 78 хромосом?

Задание 3

Установите соответствие между признаками и структурами. Признаки: А) одна получена от отца, другая от матери; Б) образуются при репликации; В) могут нести разные аллели одного гена; Г) соединены в области центромеры; Д) образуют пары в мейозе; Е) в норме идентичны по последовательности нуклеотидов. Структуры: 1) гомологичные хромосомы; 2) сестринские хроматиды.

Задание 4

Найдите ошибки в тексте. (1) Кариотип — совокупность признаков хромосомного набора. (2) У человека 46 пар хромосом. (3) Гаметы содержат гаплоидный набор хромосом. (4) У человека гетерогаметен женский пол. (5) Кариотип изучают в метафазе митоза.

Задание 5

Установите соответствие между организмами и их хромосомным определением пола. Организмы: А) человек; Б) курица; В) кузнечик; Г) дрозофила; Д) тутовый шелкопряд. Тип: 1) самцы XY; 2) самки ZW; 3) самцы XO.

Задание 6

Установите последовательность этапов приготовления кариограммы: А) окрашивание хромосом; Б) остановка клеток в метафазе колхицином; В) культивирование лимфоцитов; Г) обработка гипотоническим раствором; Д) раскладывание хромосом попарно по размеру; Е) фотографирование хромосом под микроскопом.

Задание 7

Почему кариотип изучают в метафазе митоза, а не в интерфазе?

Задание 8

Выберите три верных ответа. Колхицин: 1) разрушает веретено деления; 2) останавливает клетки в метафазе; 3) используется для получения полиплоидов; 4) удваивает число хромосом за счёт ускорения репликации; 5) вызывает гаплоидию; 6) разрушает ядерную оболочку в интерфазе.

Задание 9

В соматических клетках домашней курицы 78 хромосом. Самки имеют половые хромосомы ZW, самцы — ZZ. Определите число аутосом и половых хромосом в соматической клетке петуха и курицы и число хроматид в половых хромосомах клетки курицы в метафазе митоза.

Задание 10

Почему мул — гибрид лошади (2n = 64) и осла (2n = 62) — почти всегда бесплоден? Сколько хромосом в клетках мула?

Задание 11

Установите соответствие между кариотипами и синдромами. Кариотипы: А) 47,XY,+21; Б) 45,X; В) 47,XXY; Г) 47,XX,+18. Синдромы: 1) Клайнфельтера; 2) Шерешевского — Тернера; 3) Дауна; 4) Эдвардса.

Задание 12

Объясните, почему вероятность рождения ребёнка с синдромом Дауна возрастает с возрастом матери.

Задание 13

Проросток гороха (2n = 14) обработали колхицином, и клетки стали тетраплоидными. Определите число хромосом в соматической клетке полученного растения, число хромосом и молекул ДНК в клетке в метафазе митоза и число хромосом в гамете. Объясните.

Задание 14

Выберите три верных ответа. Полиплоидия: 1) кратное увеличение набора хромосом; 2) широко распространена у культурных растений; 3) может быть вызвана колхицином; 4) появление одной лишней хромосомы; 5) характерна для всех млекопитающих; 6) приводит к синдрому Дауна.

Задание 15

Почему триплоидные растения (например, банан, бессемянный арбуз) не образуют полноценных семян?

Задание 16

У кузнечиков самки XX, самцы XO. В соматических клетках самки 22 хромосомы. Сколько хромосом в соматических клетках самца и какие гаметы образует самец?

Задание 17

Объясните, почему у человека встречаются живорождённые дети с трисомией по хромосомам 13, 18 и 21, но практически не встречаются трисомии по хромосомам 1 или 2.

Задание 18

У человека с кариотипом 47,XYY лишняя Y-хромосома почти не вызывает заметных проявлений, а лишняя хромосома 21 приводит к синдрому Дауна. Предложите объяснение.

Задание 19 (олимпиадное)

Женщина с кариотипом 45,XX,rob(14;21) — носитель слияния хромосом 14 и 21 — здорова. Какие типы яйцеклеток по хромосомам 14 и 21 она может образовать? Какие кариотипы возможны у её детей при оплодотворении нормальным сперматозоидом и какие из них жизнеспособны?

Задание 20 (олимпиадное)

Мягкая пшеница (2n = 6x = 42) возникла при гибридизации трёх диких видов с последующим удвоением набора хромосом. Объясните, почему гибрид двух видов до удвоения бесплоден, а после удвоения плодовит. Сколько хромосом в гамете мягкой пшеницы и чему равно основное число хромосом?

Литература

1. Painter T. S. Studies in mammalian spermatogenesis. II. The spermatogenesis of man // Journal of Experimental Zoology. 1923. Vol. 37. P. 291–336.
2. Tjio J. H., Levan A. The chromosome number of man // Hereditas. 1956. Vol. 42. P. 1–6.
3. Hsu T. C. Mammalian chromosomes in vitro. I. The karyotype of man // Journal of Heredity. 1952. Vol. 43. P. 167–172.
4. Blakeslee A. F., Avery A. G. Methods of inducing doubling of chromosomes in plants by treatment with colchicine // Journal of Heredity. 1937. Vol. 28. P. 393–411.
5. Barr M. L., Bertram E. G. A morphological distinction between neurones of the male and female, and the behaviour of the nucleolar satellite during accelerated nucleoprotein synthesis // Nature. 1949. Vol. 163. P. 676–677.
6. Lyon M. F. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.) // Nature. 1961. Vol. 190. P. 372–373.
7. Lo Y. M. D., Corbetta N., Chamberlain P. F. et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum // The Lancet. 1997. Vol. 350. P. 485–487.
8. Nurk S., Koren S., Rhie A. et al. The complete sequence of a human genome // Science. 2022. Vol. 376. P. 44–53.
9. Jacobs P. A., Strong J. A. A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism // Nature. 1959. Vol. 183. P. 302–303.
10. Ford C. E., Jones K. W., Polani P. E., de Almeida J. C., Briggs J. H. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome) // The Lancet. 1959. Vol. 273. P. 711–713.
11. Hassold T., Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy // Nature Reviews Genetics. 2001. Vol. 2. P. 280–291.
12. Boveri T. Concerning the origin of malignant tumours / transl. and annotated by H. Harris // Journal of Cell Science. 2008. Vol. 121 (Suppl. 1). P. 1–84. (Оригинал: Boveri T. Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren. Jena: Gustav Fischer, 1914.)
13. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.