Клеточный цикл и интерфаза: периоды G₁, S и G₂, подготовка к делению

Пока вы читаете это предложение, в вашем теле погибнет и будет заменено больше десяти миллионов клеток. По расчёту израильских биологов Рона Сендера и Рона Мило, организм взрослого человека ежесуточно обновляет около 330 миллиардов клеток — примерно 3,8 миллиона в секунду [1]. Почти девять десятых из них — клетки крови, в основном эритроциты, ещё около десятой части — эпителий кишечника. Каждая новая клетка появилась в результате деления, а перед делением прошла долгую подготовку: выросла, удвоила всю свою ДНК до последнего нуклеотида и проверила, нет ли в них ошибок. Этот повторяющийся путь от деления до деления называют клеточным циклом.

Это первая статья серии о клеточном цикле, репликации ДНК, хромосомах, митозе и апоптозе. В ней разобраны периоды клеточного цикла, всё, что происходит в интерфазе, и то, как меняются число хромосом и количество ДНК — главный предмет задач ЕГЭ по этой теме.

• 1. «Всякая клетка — от клетки»
• 2. Клеточный цикл и жизненный цикл клетки
• 3. Сколько длится цикл
• 4. Как узнают длительность периодов
• 5. Клетки вне цикла: состояние G₀
• 6. Интерфаза как подготовка к митозу
• 7. Ядро в интерфазе
• 8. Формула набора: n и c
• 9. Пресинтетический период (G₁)
• 10. Синтетический период (S)
• 11. Постсинтетический период (G₂)
• 12. Как клетка «знает» свой размер
• 13. Как клетки «сообщают» о своём периоде: опыты со слиянием
• 14. Хромосомы и ДНК за весь цикл
• 15. Цикл у разных организмов
• 16. Когда клетка удваивает ДНК без деления
• 17. Как организм управляет делением клеток
• 18. Клеточный цикл и обновление тканей
• 19. Сколько раз может делиться клетка
• 20. Клеточный цикл и медицина
• 21. Итог: что важно знать о клеточном цикле
• 22. Частые ошибки
• 23. Интересные факты
• 24. Частые вопросы
• 25. ЕГЭ
• 26. Для олимпиад
• 27. Задания с разбором
• Литература

1. «Всякая клетка — от клетки»

В первой половине XIX века многие учёные ещё считали, что клетки могут возникать из бесструктурного вещества, подобно кристаллам в растворе. Немецкий врач Роберт Ремак, наблюдая зародыши лягушки и курицы, показал, что новые клетки появляются только делением старых. Его вывод в 1855 году подхватил и прославил Рудольф Вирхов, сформулировав его латинской фразой «Omnis cellula e cellula» — «всякая клетка — от клетки». С тех пор это положение входит в клеточную теорию.

Как именно делится ядро, увидели позже, когда появились красители для ядерного вещества. В 1882 году немецкий анатом Вальтер Флемминг подробно описал деление ядер в клетках личинок саламандры и назвал этот процесс митозом — от греческого слова «нить», потому что в делящихся ядрах были видны окрашенные нити. Вещество этих нитей он назвал хроматином — «окрашиваемым».

Ещё семьдесят лет время между делениями — интерфазу — считали «периодом покоя»: в световой микроскоп в ядре не видно никаких изменений. Перелом произошёл в 1953 году. Работавшие в Лондоне радиобиологи Алма Говард и Стефан Пелк выращивали проростки конского боба на среде с радиоактивным фосфором и затем определяли, какие ядра его включили в ДНК. Оказалось, что ДНК синтезируется не всё время между делениями, а лишь в определённый отрезок интерфазы [2]. Так появилось деление интерфазы на три периода: синтетический (S, от английского synthesis) и два «промежутка» до и после него — G₁ и G₂ (от английского gap — промежуток). Эти обозначения используются до сих пор.

2. Клеточный цикл и жизненный цикл клетки

Эти понятия часто путают, хотя различие между ними простое. Жизненный цикл клетки — всё время её существования: от образования в результате деления до гибели или до собственного деления. Клеточный цикл — только путь от деления до деления у клетки, которая продолжает делиться.

Для делящейся клетки, например стволовой клетки красного костного мозга, жизненный цикл и клеточный цикл совпадают: она образовалась при делении и закончит существование, разделившись на две дочерние. А нейрон коры головного мозга, образовавшийся у плода, может прожить сто лет и больше ни разу не разделиться. Жизненный цикл у него есть, а клеточного цикла — нет: после дифференцировки он вышел из цикла навсегда и закончит жизнь гибелью, а не делением.

Клеточный цикл состоит из двух неравных частей. Большую часть времени занимает интерфаза, в которой клетка растёт, синтезирует вещества и удваивает наследственный материал. Меньшую — митоз, деление ядра, вместе с цитокинезом. Интерфаза — не покой, а подготовка к делению: без неё дочерние клетки не получили бы полного набора хромосом.

Названия «постмитотический» и «премитотический», которые встречаются в кодификаторе, означают то же самое, что «пресинтетический» и «постсинтетический»: период G₁ идёт после митоза, но до синтеза ДНК, а G₂ — после синтеза, но до митоза. Это две стороны одного описания — относительно митоза и относительно S-периода.

3. Сколько длится цикл

Продолжительность клеточного цикла сильно зависит от типа клетки и условий. У типичной клетки млекопитающих в культуре он занимает около суток. Внутри цикла самую малую часть времени занимает митоз, а интерфаза — около 90 % времени.

Самым изменчивым оказывается пресинтетический период. Именно в нём клетка может надолго задержаться, если не хватает питательных веществ или сигналов к делению, или вовсе выйти из цикла. Длительность S и G₂ колеблется гораздо меньше: она определяется объёмом работы — тем, сколько ДНК надо удвоить и сколько белков синтезировать.

Почему клетки раннего зародыша делятся так быстро? Яйцеклетка огромна и заранее запасла всё нужное: белки, иРНК, нуклеотиды. Зародышу на первых этапах не нужно расти — нужно лишь разделить готовую цитоплазму на множество клеток. Поэтому периоды G₁ и G₂ у него почти исчезают, и цикл сводится к чередованию репликации ДНК и митоза. Это хорошо показывает, что G₁ и G₂ — время роста и проверок, без которых в особых условиях можно обойтись.

Но так продолжается не вечно. У шпорцевой лягушки после примерно двенадцати быстрых делений, когда в зародыше около четырёх тысяч клеток, циклы резко удлиняются, в них появляются периоды G₁ и G₂, клетки начинают двигаться и транскрибировать собственные гены. Этот момент назвали переходом средней бластулы. Американские исследователи Джон Ньюпорт и Марк Киршнер показали, что его запускает не число делений и не время, а соотношение количества ДНК и объёма цитоплазмы: когда ядер становится достаточно много на тот же объём, запасённые в яйце вещества «разбавляются», и цикл перестраивается [3].

У растений и холоднокровных животных скорость цикла зависит от температуры: при охлаждении все процессы замедляются, и цикл удлиняется.

4. Как узнают длительность периодов

Клетку нельзя попросить сообщить, в каком она периоде, а в световой микроскоп интерфазные ядра выглядят почти одинаково. Поэтому длительность периодов измеряют косвенно — несколькими остроумными способами.

Митотический индекс

Самый простой способ — подсчитать, какая доля клеток ткани находится в митозе. Эту долю называют митотическим индексом. Если клетки делятся несинхронно, то доля клеток в данном периоде примерно равна доле времени цикла, которую этот период занимает. Например, если цикл длится 24 часа, а в митозе находятся 40 клеток из 1000 (4 %), то митоз продолжается примерно 0,04 × 24 ≈ 1 ч.

Метод меченых митозов

Более точный метод придумали в 1950-х годах. Клеткам на короткое время дают тимидин — нуклеозид, который встраивается только в ДНК, — с радиоактивной меткой (тритием). Его включат лишь те клетки, которые в этот момент находились в S-периоде. Затем через равные промежутки времени берут пробы и считают, какая доля клеток, находящихся в митозе, несёт метку [4].

• Сразу после введения метки меченых митозов нет: клетки, которые синтезировали ДНК, ещё должны пройти G₂.
• Время, через которое появляются первые меченые митозы, равно длительности G₂.
• Затем почти все митозы становятся мечеными — через митоз проходят клетки, бывшие в момент введения метки в S-периоде. Ширина этой «волны» соответствует длительности S.
• Расстояние между двумя последовательными волнами меченых митозов равно продолжительности всего цикла: меченые клетки прошли весь цикл и снова делятся.

Так, по одной кривой определяют сразу длительность G₂, S и всего цикла, а длительность G₁ находят вычитанием.

Современные методы

Сегодня количество ДНК в ядрах тысяч клеток измеряют за секунды на проточном цитометре: ДНК окрашивают флуоресцентным красителем, и прибор измеряет яркость каждой клетки. Получается характерный график с двумя пиками. Высокий пик соответствует клеткам в G₁ с количеством ДНК 2c, второй, вдвое ярче, — клеткам в G₂ и митозе с 4c, а между пиками лежат клетки в S-периоде, успевшие удвоить часть ДНК.

В 2008 году японские исследователи создали клетки, которые сами «показывают» свой период: в G₁ их ядра светятся красным, а в S, G₂ и M — зелёным [5]. Для этого в клетки встроили гены светящихся белков, сцепленные с фрагментами белков, которые разрушаются в определённые периоды цикла. С помощью этой системы, названной Fucci, можно следить за циклом в живых тканях и даже в целых зародышах рыбы данио.

Как получить клетки в одном периоде

Чтобы изучить, что происходит в определённом периоде, нужны клетки, которые проходят его одновременно. В культуре клетки делятся несинхронно, но их можно синхронизировать.

• Лишение факторов роста. Без сыворотки клетки останавливаются в G₁ или уходят в G₀; если вернуть сыворотку, они одновременно вступают в цикл.
• Избыток тимидина. Большие количества тимидина нарушают синтез других нуклеотидов, и клетки останавливаются на границе G₁ и S. После отмывания они вместе начинают синтез ДНК.
• Вещества, разрушающие веретено. Колхицин и подобные вещества задерживают клетки в митозе; после их удаления клетки одновременно завершают деление.
• «Стряхивание» митотических клеток. Клетки в митозе округляются и слабо держатся за дно чашки; если чашку осторожно встряхнуть, в среду переходят почти одни делящиеся клетки.

5. Клетки вне цикла: состояние G₀

Далеко не все клетки организма находятся в клеточном цикле. Делятся всю жизнь стволовые клетки красного костного мозга, базального слоя эпидермиса, крипт кишечника, клетки образовательных тканей растений. А клетки, прошедшие дифференцировку, нередко выходят из цикла и переходят в состояние покоя — G₀. Они сохраняют обмен веществ и выполняют свои функции, но не готовятся к делению.

Выход в G₀ бывает обратимым. Яркий пример — печень. У здоровой печени гепатоциты почти не делятся, но если хирургически удалить две трети органа, оставшиеся клетки возвращаются в цикл, и через одну-две недели масса печени у крысы восстанавливается почти полностью [6]. Это явление часто сравнивают с мифом о Прометее, у которого орёл каждый день выклёвывал печень, а за ночь она отрастала. Восстанавливается при этом масса органа, а не его форма: удалённые доли не отрастают, но оставшиеся увеличиваются. Опыт с удалением двух третей печени у крыс впервые поставили в 1931 году, и с тех пор он остаётся главной моделью для изучения регенерации.

Другой пример — лимфоциты. Покоящийся лимфоцит может годами циркулировать в крови. Встретив свой антиген, он вступает в цикл и многократно делится, образуя клон одинаковых клеток (подробнее — в статье о клонально-селективной теории иммунитета). Возврат из G₀ всегда идёт через период G₁, поэтому до начала синтеза ДНК проходит несколько часов: клетке надо возобновить рост и синтезировать ферменты репликации.

Долгое время считали, что нейроны и кардиомиоциты человека вообще не обновляются. Хитроумный опыт шведских учёных опроверг это. В 1955–1963 годах испытания ядерного оружия резко повысили содержание радиоактивного углерода ¹⁴C в атмосфере, а затем оно постепенно снижалось. ДНК клетки получает углерод в момент репликации, поэтому содержание ¹⁴C в ДНК показывает, в каком году клетка образовалась. Оказалось, что кардиомиоциты взрослого человека всё же обновляются, но очень медленно — примерно на 1 % в год в 25 лет и ещё медленнее в старости [7].

6. Интерфаза как подготовка к митозу

Интерфаза начинается после цитокинеза и заканчивается началом профазы. В ней идёт активный обмен веществ: синтез белков и РНК, рост клетки, образование и деление органоидов, накопление энергии в форме АТФ. Хромосомы в интерфазе деспирализованы и образуют хроматин; в световой микроскоп отдельные хромосомы не видны, зато хорошо видны ядерная оболочка и ядрышко.

К моменту вступления в митоз клетка должна:

• удвоить ДНК — чтобы каждая дочерняя клетка получила полный набор;
• удвоить центриоли клеточного центра — они станут полюсами веретена деления у животных клеток;
• накопить белки, из которых строится веретено деления, прежде всего тубулин;
• запасти энергию в виде АТФ;
• увеличить число органоидов — митохондрий, рибосом, у растений — пластид.

Митохондрии и пластиды не синтезируются заново, а делятся, как бактерии, и это деление идёт в течение всей интерфазы. Рибосомы собираются в ядрышке; поэтому ядрышко в интерфазе крупное и хорошо заметно.

7. Ядро в интерфазе

Интерфазное ядро только кажется однородным. Хромосомы в нём не исчезают, а деспирализуются, и каждая занимает в ядре свою область — хромосомную территорию. Территории разных хромосом почти не перемешиваются; их можно увидеть, если окрасить отдельные хромосомы флуоресцентными зондами. Крупные хромосомы, бедные генами, чаще лежат у ядерной оболочки, а мелкие хромосомы, богатые генами, — ближе к центру ядра. Как устроен хроматин и как ДНК упакована в хромосоме, подробно разобрано в статье «Хромосомы: строение, хроматин и упаковка ДНК».

Хроматин в интерфазе бывает двух видов. Эухроматин упакован рыхло, в нём находятся работающие гены, и на нём активно идёт транскрипция. Гетерохроматин упакован плотно, гены в нём почти не работают; он лежит главным образом у ядерной оболочки и вокруг ядрышка. Именно гетерохроматин виден в световой микроскоп как тёмные глыбки в ядре.

Ядрышко образуется вокруг участков нескольких хромосом, где расположены многочисленные копии генов рибосомных РНК, — ядрышковых организаторов. В ядрышке синтезируются рРНК и собираются субъединицы рибосом. В G₁ и G₂ клетка активно синтезирует белки, ей нужно много рибосом, и ядрышко крупное. В профазе оно исчезает, а в телофазе вновь собирается вокруг ядрышковых организаторов (подробнее — в статье о ядре клетки).

8. Формула набора: n и c

Чтобы описывать, что происходит с хромосомами по ходу цикла, используют запись с двумя буквами. Буквой n обозначают число хромосом в гаплоидном наборе, буквой c — количество ДНК в гаплоидном наборе однохроматидных хромосом (то есть число молекул ДНК, равное n).

Сначала нужно понять, что такое хроматида и хромосома. Хромосома после деления состоит из одной молекулы ДНК, связанной с белками, — она однохроматидная. После репликации хромосома состоит из двух одинаковых молекул ДНК — сестринских хроматид, — соединённых в области центромеры. Это всё ещё одна хромосома, но двухроматидная. Хромосомы считают по центромерам: сколько центромер — столько хромосом.

Иногда на экзамене дают не число хромосом, а массу ДНК. Масса ДНК меняется так же, как число её молекул: в G₁ — исходная, после S-периода — удвоенная. Если масса ДНК в ядре клетки в G₁ составляет 6·10⁻⁹ мг, то в G₂ она будет равна 12·10⁻⁹ мг.

9. Пресинтетический период (G₁)

Пресинтетический период начинается сразу после деления. Дочерняя клетка примерно вдвое меньше материнской, поэтому прежде всего она растёт: увеличивается объём цитоплазмы, синтезируются РНК и белки, в том числе ферменты, образуются новые мембраны и органоиды. Накапливается АТФ. К концу периода клетка синтезирует нуклеотиды и ферменты, необходимые для репликации ДНК. Хромосомы однохроматидные, формула набора — 2n2c.

Главное, что происходит в G₁, — клетка «принимает решение»: продолжать цикл, задержаться или выйти из него. В 1974 году американский биохимик Артур Парди заметил, что клетки в культуре, которым в первой половине G₁ не хватало сывороточных факторов роста, останавливались. Но если клетка успевала пройти определённый момент в конце G₁, то дальше она завершала цикл даже без факторов роста. Этот момент Парди назвал точкой рестрикции — «точкой ограничения» [8]. До неё судьбу клетки определяют внешние сигналы, после неё клетка «обязана» удвоить ДНК и разделиться.

Поэтому G₁ — самый изменчивый период: у быстро делящихся клеток он укорочен, у клеток, готовящихся выйти из цикла, удлинён, а у клеток, перешедших в G₀, он, по существу, бесконечен.

Подготовка к репликации: «разрешение на старт»

Ещё в G₁ клетка готовит ДНК к удвоению. На тысячах точек начала репликации собираются белковые комплексы, а на них «надеваются» кольца из белков-хеликаз, пока неактивных. Этот процесс называют лицензированием: каждая точка получает разрешение сработать один раз. В S-периоде хеликазы включаются и начинают расплетать ДНК, а новые разрешения выдавать уже нельзя — специальные белки, синтезирующиеся с начала S-периода, блокируют сборку новых комплексов. Только после митоза, в следующем G₁, точки снова можно лицензировать.

Так клетка разделяет во времени два шага: «зарядить» точку начала можно только в G₁, а «выстрелить» — только в S. Поэтому каждый участок ДНК удваивается за цикл ровно один раз. Кстати, один из белков-блокаторов (геминин) и один из белков лицензирования (Cdt1) использованы в системе Fucci: светящийся белок, сцепленный с фрагментом Cdt1, виден в G₁, а сцепленный с фрагментом геминина — в S, G₂ и M.

10. Синтетический период (S)

В синтетическом периоде происходит репликация — удвоение молекул ДНК. Каждая цепь материнской молекулы служит матрицей для синтеза новой цепи, поэтому количество ДНК удваивается, и формула меняется от 2n2c к 2n4c. Число хромосом при этом не меняется: сестринские копии остаются соединёнными в области центромеры и вместе составляют одну хромосому. Каждая хромосома становится двухроматидной: её сестринские хроматиды — две одинаковые молекулы ДНК со своими белками — соединены в области центромеры особыми белковыми кольцами (когезинами). Как идёт сама репликация, разобрано в статье «Репликация ДНК: принципы».

Синтез гистонов

Параллельно с репликацией синтезируются гистоны — белки, на которые наматывается ДНК, образуя нуклеосомы. Новой ДНК нужны новые гистоны, и их требуется ровно столько же, сколько белков, упаковывающих старую ДНК. Поэтому синтез гистонов строго сопряжён с репликацией: в S-периоде гены гистонов транскрибируются очень активно, а их иРНК быстро разрушаются, как только репликация останавливается. У иРНК таких гистонов даже нет поли(А)-хвоста — вместо него на 3′-конце находится короткая шпилька, которая служит «выключателем».

Порядок репликации

Хромосомы реплицируются не одновременно и не целиком сразу. В каждой хромосоме тысячи точек начала репликации, и они «включаются» в определённом порядке. В начале S-периода удваиваются активные, рыхло упакованные участки хроматина — эухроматин с работающими генами. В конце S-периода — плотно упакованный гетерохроматин, в том числе неактивная X-хромосома в клетках женщин (подробнее — в статье о строении половых хромосом). Порядок репликации у клеток данной ткани постоянен и меняется при дифференцировке вместе с активностью генов.

Удвоение центриолей

У животных клеток в конце G₁ — начале S начинается удвоение центриолей: рядом с каждой из двух центриолей вырастает новая, дочерняя. К митозу в клетке две пары центриолей, которые разойдутся к полюсам и станут центрами веретена деления. Важно, что каждая центриоль удваивается только один раз за цикл — так же, как каждый участок ДНК. Лишние центриоли приводят к образованию многополюсных веретён и неправильному распределению хромосом; такое встречается в опухолевых клетках.

11. Постсинтетический период (G₂)

После завершения репликации клетка вступает в постсинтетический период. Формула набора — 2n4c, хромосомы двухроматидные, но по-прежнему деспирализованы. Синтезируются белки, из которых будет построено веретено деления, прежде всего тубулин. Накапливается АТФ, необходимая для движения хромосом и перестроек цитоплазмы. Клетка продолжает расти.

В G₂ проверяется полнота и точность репликации. Если остались неудвоенные участки ДНК или повреждения, клетка задерживается и не вступает в митоз, пока ошибки не будут исправлены. Такая задержка защищает дочерние клетки от дефектного наследственного материала. Окончанием G₂ считают начало профазы, когда хромосомы начинают спирализоваться.

12. Как клетка «знает» свой размер

Если бы клетка делилась, не дорастая до размеров материнской, с каждым поколением клетки становились бы всё мельче. Если бы росла дольше, чем нужно, — всё крупнее. На деле размер клеток одного типа удивительно постоянен. Значит, клетка как-то сопоставляет рост и деление.

Первые доказательства получил Пол Нерс в опытах на делящихся дрожжах. Он нашёл мутантов, которые делились при вдвое меньшем размере, чем обычные клетки, — их назвали wee, от шотландского слова «крошечный» [9]. У таких мутантов выключен белок, который в норме задерживает вступление в митоз, пока клетка не вырастет. Оказалось, что у дрожжей есть механизм, связывающий размер клетки с моментом деления.

Почему клеткам вообще нужно делиться, а не расти бесконечно? При увеличении клетки её объём растёт быстрее, чем площадь поверхности: если диаметр увеличить вдвое, площадь вырастет в 4 раза, а объём — в 8 раз. Через мембрану поступают питательные вещества и выводятся продукты обмена, и крупной клетке на единицу объёма достаётся меньше поверхности. Кроме того, одно ядро может обеспечить иРНК лишь ограниченный объём цитоплазмы. Деление восстанавливает выгодное соотношение поверхности и объёма, а также ядра и цитоплазмы.

Современные измерения у бактерий и многих эукариот показали, что клетка чаще всего добавляет за цикл примерно постоянный объём, а не дорастает до определённого размера. Такая стратегия «прибавки» автоматически выравнивает размеры: слишком маленькая клетка, прибавив тот же объём, окажется относительно крупнее, и через несколько поколений отклонение исчезает.

13. Как клетки «сообщают» о своём периоде: опыты со слиянием

Как клетка «знает», что пора удваивать ДНК или делиться? В 1970 году исследователи Поту Рао и Роберт Джонсон поставили изящные опыты. Они сливали попарно клетки человека, находившиеся в разных периодах цикла, — для этого использовали вирус, склеивающий мембраны. Получалась одна клетка с двумя ядрами в общей цитоплазме, и можно было посмотреть, как ядра влияют друг на друга [10].

Эти простые опыты привели к двум фундаментальным выводам. Первый: переходом к следующему периоду управляют вещества цитоплазмы, которые можно «перенести» в другую клетку. Позже их нашли — это комплексы циклинов с циклин-зависимыми киназами (подробнее — в статье «Регуляция клеточного цикла»). Второй: ДНК не может удвоиться дважды за один цикл. Это правило — одна из главных гарантий того, что дочерние клетки получают ровно по одной копии каждого гена.

Особенно красив опыт со слиянием с делящейся клеткой. Хромосомы клетки из G₁ после такой «преждевременной конденсации» выглядят тонкими одиночными нитями, хромосомы клетки из G₂ — двойными, а хромосомы клетки из S — раздробленными на множество кусочков: участки, которые уже удвоились, перемежаются неудвоенными. Так впервые удалось увидеть хромосомы интерфазной клетки и убедиться, что репликация идёт сразу во многих участках.

14. Хромосомы и ДНК за весь цикл

Итог интерфазы становится понятен, если проследить весь цикл до конца. После S-периода и в G₂ клетка имеет формулу 2n4c; её сохраняют профаза и метафаза митоза. В анафазе сестринские хроматиды каждой хромосомы разделяются и расходятся к полюсам клетки, и каждая хроматида становится самостоятельной однохроматидной хромосомой. Число хромосом в клетке удваивается, а число молекул ДНК не меняется — формула 4n4c. После телофазы и цитокинеза каждая дочерняя клетка получает половину: 2n2c, и цикл может повториться.

Обратите внимание: в каждой клетке за весь цикл количество ДНК удваивается один раз (в S-периоде) и один раз уменьшается вдвое (при делении), а число хромосом удваивается в анафазе и уменьшается вдвое при разделении ядер. Подробно фазы митоза разобраны в статье «Митоз».

15. Цикл у разных организмов

Дрожжи: генетика деления

Самые важные открытия о клеточном цикле сделаны не на клетках человека, а на дрожжах. В конце 1960-х — начале 1970-х годов американский генетик Лиланд Хартвелл искал мутантов пекарских дрожжей, которые при повышенной температуре «застревают» на определённом этапе цикла. Он нашёл десятки генов, названных cdc — от английского cell division cycle [11]. Британец Пол Нерс, работая с другим видом — делящимися надвое дрожжами, обнаружил мутантов, которые делились при вдвое меньшем размере клеток, — так был найден ген, контролирующий момент вступления в митоз [9]. А Тимоти Хант в опытах на яйцеклетках морского ежа открыл белки, количество которых нарастает и резко падает в каждом цикле, — циклины. В 2001 году все трое получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Почему дрожжи? Они эукариоты, их цикл устроен в основном так же, как у человека, но они растут в пробирке за полтора-два часа и легко поддаются генетическому анализу. Позже выяснилось, что некоторые гены клеточного цикла человека могут заменить соответствующие гены дрожжей — настолько консервативен этот механизм за миллиард с лишним лет эволюции.

Бактерии: без интерфазы и митоза

У бактерий нет ни ядра, ни митоза, и их деление называют бинарным. Кольцевая хромосома реплицируется от одной точки начала, дочерние копии расходятся к разным концам клетки, и клетка делится перетяжкой. Удивительно, что кишечная палочка в богатой среде делится каждые 20 минут, хотя на репликацию её хромосомы нужно около 40 минут. Как это возможно? Новый раунд репликации начинается раньше, чем завершился предыдущий: в быстро растущей клетке на хромосоме одновременно движутся несколько пар вилок репликации, и каждая дочерняя клетка получает уже частично удвоенную хромосому [12]. У эукариот такое невозможно: каждый участок ДНК удваивается строго один раз за цикл.

Растения

У растений клеточный цикл устроен так же, как у животных, но делятся только клетки образовательных тканей — меристем: верхушечных, боковых, вставочных. Поэтому растение растёт всю жизнь, в отличие от большинства животных. Есть и отличия в самом делении: у растительных клеток нет центриолей, а цитокинез идёт путём образования клеточной пластинки изнутри клетки (подробнее — в статье «Митоз»).

Деление клеток растения тесно связано с условиями среды. Камбий деревьев умеренного пояса делится весной и летом и почти останавливается осенью и зимой; поэтому древесина нарастает слоями, и на спиле видны годичные кольца. В верхушке корня есть небольшая группа клеток, которые делятся очень редко, — покоящийся центр. Он служит запасом: если активно делящиеся клетки вокруг повреждены, клетки покоящегося центра вступают в цикл и восстанавливают меристему. Растительные гормоны — ауксины и цитокинины — действуют как факторы роста и стимулируют деление клеток; на их сочетании основано выращивание растений из кусочков ткани в культуре.

16. Когда клетка удваивает ДНК без деления

Иногда клетка проходит S-период, но не делится. Такие циклы называют эндоциклами, а явление — эндорепликацией. В результате количество ДНК в ядре многократно возрастает.

• В печени человека значительная часть гепатоцитов тетраплоидна, а часть имеет два ядра.
• Мегакариоциты красного костного мозга достигают 16n–64n, а иногда и больше. Огромная клетка отщепляет тысячи кровяных пластинок — тромбоцитов.
• В слюнных железах личинок двукрылых насекомых хроматиды удваиваются многократно, но не расходятся, и образуются гигантские политенные хромосомы.
• В клетках эндосперма многих растений и в клетках, образующих волоски, тоже часто идёт эндорепликация.

Зачем это нужно? Больше копий генов — больше иРНК и белков. Клетка, синтезирующая огромное количество одного вещества или имеющая гигантские размеры, получает выигрыш, не тратя времени и ресурсов на деление. Подробнее эндомитоз и политения разобраны в статье «Типы митоза».

17. Как организм управляет делением клеток

Если бы клетки делились независимо от потребностей организма, ткани росли бы бесконтрольно. Поэтому клеточный цикл подчиняется сигналам двух типов.

Факторы роста — белки, которые выделяют одни клетки, а другие воспринимают с помощью рецепторов на мембране. Первые из них открыли итальянский нейробиолог Рита Леви-Монтальчини и американский биохимик Стэнли Коэн: фактор роста нервов и фактор роста эпидермиса. В 1986 году они получили за это Нобелевскую премию. Например, при порезе тромбоциты выделяют фактор роста, который побуждает клетки соединительной ткани и сосудов делиться и заживлять рану.

Контактное торможение хорошо видно в культуре клеток. Нормальные клетки на дне чашки делятся, пока не образуют сплошной слой, а затем останавливаются. Если часть слоя соскрести, клетки по краям «раны» снова начинают делиться и заполняют пустоту. Опухолевые клетки контактному торможению не подчиняются: они продолжают делиться и громоздятся многослойными скоплениями.

Внутренние сигналы проверяются в особые моменты цикла — контрольные точки: в конце G₁ (достаточно ли клетка велика, цела ли ДНК), в G₂ (завершена ли репликация, исправлены ли повреждения) и в метафазе митоза (все ли хромосомы прикреплены к веретену). Молекулярные механизмы этих проверок — циклины, циклин-зависимые киназы, белок p53 — разобраны в статье «Регуляция клеточного цикла».

18. Клеточный цикл и обновление тканей

Ткани организма обновляются с очень разной скоростью. Эпителий тонкой кишки заменяется за 3–5 дней: стволовые клетки в глубине крипт делятся, дочерние клетки поднимаются к вершинам ворсинок и там слущиваются. Эритроциты живут около 120 дней, поэтому костный мозг каждую секунду выпускает в кровь миллионы новых эритроцитов. Эпидермис кожи обновляется примерно за месяц-полтора. А хрусталик глаза почти не обновляется вовсе: в его центре находятся клетки, образовавшиеся ещё до рождения.

Постоянное обновление тканей — причина того, почему клеточный цикл так тщательно контролируется. За жизнь в организме человека происходит порядка 10¹⁶ клеточных делений — десять тысяч триллионов, и каждая ошибка при удвоении или распределении хромосом — потенциальный шаг к опухоли.

19. Сколько раз может делиться клетка

В начале XX века считали, что клетки, выращиваемые вне организма, могут делиться бесконечно. В 1961 году американский исследователь Леонард Хейфлик с соавтором Полом Мурхедом показали, что это не так: фибробласты человека в культуре делятся около 50 раз, а затем останавливаются, хотя остаются живыми [13]. Этот предел числа делений назвали пределом Хейфлика.

Остановившиеся клетки переходят в особое состояние — клеточное старение. Оно похоже на G₀, но необратимо: клетка не возвращается в цикл даже при обильных факторах роста. Одна из главных причин — укорочение теломер, концевых участков хромосом, при каждой репликации (подробнее — в статье о теломерах и теломеразе). Когда теломеры становятся слишком короткими, клетка воспринимает концы хромосом как повреждения ДНК и останавливает цикл навсегда. Стареющие клетки накапливаются в тканях с возрастом и выделяют вещества, поддерживающие хроническое воспаление; удаление таких клеток у мышей продлевает здоровую часть жизни.

Клеточное старение — одновременно защитный механизм. Клетка с повреждённой ДНК или с включёнными генами усиленного деления, остановившись навсегда, не может превратиться в опухолевую. Опухолевые клетки обходят этот «тормоз», в частности, включая фермент теломеразу, восстанавливающий теломеры.

20. Клеточный цикл и медицина

Опухолевые клетки делятся постоянно, а большинство клеток организма — редко или вовсе не делятся. На этом различии основано действие многих противоопухолевых лекарств: они бьют по клеткам, которые находятся в определённом периоде цикла.

Многие из этих веществ найдены в растениях. Винкристин получают из мадагаскарского барвинка, паклитаксел — впервые из коры тиса коротколистного. Колхицин из безвременника тоже разрушает веретено деления; в медицине его применяют при подагре, а в селекции растений с его помощью получают полиплоидные сорта: хромосомы удваиваются, а клетка не делится.

Беда в том, что эти лекарства действуют на все делящиеся клетки, а не только на опухолевые. Отсюда побочные эффекты химиотерапии: выпадение волос (быстро делятся клетки волосяных луковиц), поражение слизистой кишечника, снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов (страдает костный мозг). Поэтому химиотерапию проводят курсами с перерывами, чтобы нормальные ткани успели восстановиться.

Сравнительно новый класс лекарств действует иначе: ингибиторы циклин-зависимых киназ 4 и 6 не убивают клетки, а задерживают их в G₁, не давая пройти точку рестрикции. Их применяют при некоторых формах рака молочной железы, рост которых зависит от этих киназ.

Чувствительность клеток к облучению тоже зависит от периода цикла. Наиболее уязвимы клетки в G₂ и митозе, когда хромосомы конденсированы и разрывы трудно исправить, наиболее устойчивы — в конце S-периода. Это одна из причин, почему облучение опухолей проводят дробными дозами: между сеансами выжившие опухолевые клетки переходят в более чувствительные периоды.

21. Итог: что важно знать о клеточном цикле

• Клеточный цикл — путь клетки от деления до деления; он состоит из интерфазы (G₁, S, G₂) и митоза.
• Интерфаза занимает около 90 % цикла и служит подготовкой к делению, а не покоем.
• В G₁ клетка растёт, синтезирует РНК, белки, нуклеотиды и ферменты репликации; набор 2n2c.
• В S происходит репликация ДНК и синтез гистонов; хромосомы становятся двухроматидными; набор 2n4c.
• В G₂ синтезируются белки веретена, проверяется точность репликации; набор 2n4c.
• Клетки, вышедшие из цикла, находятся в состоянии G₀; часть из них может вернуться в цикл.
• Цикл управляется внешними сигналами (факторы роста, контакты) и внутренними проверками в контрольных точках.
• Каждый участок ДНК удваивается строго один раз за цикл: точки начала репликации получают «разрешение» в G₁ и срабатывают в S-периоде, после чего повторное удвоение невозможно до следующего цикла.
• Ошибки регуляции цикла ведут к опухолям, а на различиях между делящимися и неделящимися клетками основано действие многих противоопухолевых лекарств.

22. Частые ошибки

• «Интерфаза — период покоя». В интерфазе клетка особенно активна: растёт, синтезирует вещества и удваивает ДНК. «Покой» — только видимость в световом микроскопе.
• «В S-периоде удваивается число хромосом». Удваивается количество ДНК, а число хромосом остаётся прежним: каждая хромосома становится двухроматидной.
• «Формула 2n4c — тетраплоидная клетка». Нет: набор диплоидный, удвоено только количество ДНК.
• «Синтез ДНК идёт в G₁ и G₂». ДНК синтезируется только в S-периоде, для чего его так и назвали. В G₁ синтезируются ферменты и нуклеотиды для репликации.
• «Клеточный цикл и жизненный цикл клетки — одно и то же». У нейрона есть жизненный цикл, но нет клеточного: он не делится.
• «Белки веретена синтезируются в профазе». Основной синтез тубулина идёт в G₂; в профазе из него собираются микротрубочки веретена.
• «Число хромосом удваивается в S-периоде, а в анафазе уменьшается вдвое». Всё наоборот: число хромосом удваивается в анафазе, когда хроматиды разделяются.
• «Клетка в G₀ мертва или не работает». Клетки в G₀ полноценно выполняют свои функции — нейроны, мышечные клетки сердца работают всю жизнь, не делясь.
• «Клеточный цикл — это митоз». Митоз — лишь короткая часть цикла, около 4 % его длительности; бо́льшую часть времени занимает интерфаза.
• «В интерфазе нет хромосом». Хромосомы в интерфазе есть, но деспирализованы и не видны в световой микроскоп по отдельности.
• «Центриоли удваиваются в профазе». Удвоение центриолей начинается в конце G₁ — начале S и завершается к митозу; в профазе уже готовые пары расходятся к полюсам.
• «Длительность всех периодов постоянна». Самый изменчивый период — G₁; у клеток раннего зародыша он вообще почти отсутствует.

23. Интересные факты

• Самая известная линия клеток человека — HeLa — получена в 1951 году из опухоли шейки матки американки Генриетты Лакс, без её ведома. Эти клетки делятся в культуре уже больше 70 лет; на них проверяли вакцину от полиомиелита и сделаны тысячи открытий, в том числе опыты Рао и Джонсона со слиянием клеток.
• Если бы стволовые клетки кишечника перестали делиться, эпителий за несколько дней слущился бы, не заменяясь, и человек погиб бы в течение одной-двух недель. Именно поэтому кишечник одним из первых страдает при сильном облучении.
• Митоз у клеток человека длится около часа, а у клеток растений с крупными хромосомами, например у конского боба, — заметно дольше.
• Самые быстрые циклы у животных — в зародыше дрозофилы: первые 13 делений ядер идут через каждые 8–10 минут, без перегородок между ними, и за пару часов из одного ядра получается около шести тысяч.
• Клетки, которые выходят из цикла, всё равно сохраняют гены деления. В редких случаях, например при некоторых опухолях, «спящая» программа включается вновь.
• Чтобы проверить, обновляются ли нейроны и кардиомиоциты человека, учёные использовали «метку», которую никто специально не ставил: всплеск радиоактивного углерода в атмосфере после ядерных испытаний 1950–1960-х годов. ДНК каждой клетки «запомнила» содержание ¹⁴C в год её рождения.
• Плоские черви планарии содержат в теле множество делящихся стволовых клеток. Ещё в 1898 году Томас Морган, будущий основатель хромосомной теории наследственности, показал, что планария восстанавливает целое тело из очень маленького кусочка — около 1/279 её объёма.
• Название дрожжевых генов wee происходит от шотландского слова «крошечный»: Пол Нерс работал в Эдинбурге.
• Мегакариоцит — одна из крупнейших клеток костного мозга, его ядро может содержать в десятки раз больше ДНК, чем ядро обычной клетки.

24. Частые вопросы

25. ЕГЭ

Клеточный цикл и интерфаза входят в элемент 2.6 кодификатора [14]. Темы этой статьи проверяют задания части 1 (выбор верных утверждений, соответствие процессов и периодов, последовательность событий, расчёт числа хромосом) и задачи линии 27 о наборе хромосом и количестве ДНК.

Разбор задачи линии 27

Соматическая клетка шимпанзе содержит 48 хромосом. Определите число хромосом и молекул ДНК в клетке в пресинтетическом периоде интерфазы и в конце постсинтетического периода. Объясните результаты.

Решение.

1. В пресинтетическом периоде (G₁) хромосом 48, молекул ДНК 48. Набор 2n2c: хромосомы однохроматидные, каждая содержит одну молекулу ДНК.
2. В конце постсинтетического периода (G₂) хромосом 48, молекул ДНК 96. Набор 2n4c: в синтетическом периоде произошла репликация, каждая хромосома стала двухроматидной, а число хромосом не изменилось.

Обратите внимание: в ответе обязательно нужно объяснить, почему число молекул ДНК удвоилось (репликация в S-периоде), а число хромосом осталось прежним (хроматиды соединены центромерой). За одни числа без объяснения полный балл не ставят.

Короткий расчёт

В части 1 встречаются задания с кратким ответом числом. Например: в соматической клетке томата 24 хромосомы; сколько хромосом в клетке в постсинтетическом периоде? Ответ: 24. Число хромосом в интерфазе не меняется, удваивается только количество ДНК (48 молекул). А если спросить о хроматидах, ответ — 48.

Задача на массу ДНК

Масса всех молекул ДНК в ядре соматической клетки человека в пресинтетическом периоде составляет около 6·10⁻⁹ мг. Определите массу ДНК в ядре в конце синтетического периода и в каждом из двух ядер в конце телофазы митоза.

Решение. В конце S-периода ДНК удвоена: 2 × 6·10⁻⁹ = 12·10⁻⁹ мг (набор 2n4c). В анафазе хроматиды расходятся, и в телофазе каждое ядро получает по одной хроматиде от каждой хромосомы: масса ДНК в каждом ядре — 6·10⁻⁹ мг (2n2c).

Как оценивают ответ

В задачах линии 27 по этой теме обычно три-четыре элемента ответа: числа для каждого названного периода и объяснение каждого изменения. Типичная потеря балла — правильные числа без объяснения или неверное название процесса (например, «удвоение хромосом» вместо «репликации ДНК»). Хорошая формулировка: «в синтетическом периоде произошла репликация ДНК, каждая хромосома стала двухроматидной, число хромосом не изменилось».

Что обязательно знать к экзамену

• Периоды интерфазы, их второе название и главные процессы в каждом.
• Формулы набора: G₁ — 2n2c, S — от 2n2c до 2n4c, G₂ — 2n4c.
• Что такое хроматида и почему хромосомы считают по центромерам.
• Состояние G₀ и примеры клеток, вышедших из цикла.
• Что удваивается в интерфазе (ДНК, центриоли, органоиды) и что синтезируется (белки, РНК, АТФ, тубулин, гистоны).

26. Для олимпиад

Митотический индекс в растущей популяции

Простая формула «доля клеток в периоде = доля времени» верна, только если клеток всех «возрастов» поровну. В растущей популяции это не так: каждое деление превращает одну старую клетку в две молодые, поэтому молодых клеток (в G₁) больше, чем старых (в G₂ и M). Если популяция растёт экспоненциально, доля клеток f в последнем периоде цикла длительностью t при длительности цикла T равна f = 2^t/T − 1. Отсюда t = T · log₂(1 + f).

Пример: при цикле 24 ч и митотическом индексе 4 % простой расчёт даёт 0,96 ч, а точный — 24 · log₂ 1,04 ≈ 1,36 ч. Разница почти в полтора раза: в растущей ткани клеток в митозе меньше, чем было бы при равномерном распределении по возрастам.

Гистограмма содержания ДНК

На гистограмме проточной цитометрии высота пиков 2c и 4c и площадь между ними показывают доли клеток в G₁, G₂ + M и S. Если клетки обработать веществом, останавливающим цикл в определённом месте, распределение меняется характерным образом. Например, колхицин задерживает клетки в митозе, и со временем почти все клетки скапливаются в пике 4c. Вещество, блокирующее начало репликации, наоборот, собирает клетки в пике 2c. По таким графикам определяют, в каком периоде действует новое лекарство.

Перекрывающиеся раунды репликации у бактерий

У кишечной палочки время репликации хромосомы (C) около 40 мин, а от окончания репликации до деления (D) — около 20 мин. Чтобы клетка делилась каждые 20 мин, репликация, которая закончится данным делением, должна начаться за C + D = 60 мин до него — за три времени удвоения, ещё в клетке-«бабушке», сразу после её появления. Поэтому в быстро растущей клетке на хромосоме одновременно идут несколько раундов репликации [12]. Этот пример показывает, что у бактерий длительность цикла может быть короче времени репликации, а у эукариот — нет.

Сколько нужно точек начала репликации

Самая длинная хромосома человека (первая) содержит около 249 млн пар нуклеотидов. Вилка репликации движется со скоростью около 2 тысяч нуклеотидов в минуту. Если бы репликация шла от одной точки двумя вилками в разные стороны, она заняла бы 249·10⁶ / (2 · 2000) ≈ 62 тыс. минут — больше 43 суток. Чтобы весь геном (около 3,1 млрд пар нуклеотидов) удвоился за 8 ч, при идеально равномерном расположении точек хватило бы примерно 3,1·10⁹ / (2 · 2000 · 480) ≈ 1600 точек начала. На самом деле в каждом цикле срабатывают десятки тысяч точек: они включаются не одновременно и расположены неравномерно, а часть вилок останавливается на препятствиях. Лицензированных точек ещё больше — запасные включаются, если соседние вилки застряли.

Почему G₁ так изменчив

Если пометить сестринские клетки и проследить за их делениями, оказывается, что длительность G₁ у них заметно различается, а длительность S + G₂ + M почти одинакова. Это значит, что в G₁ находится «вероятностный» этап: клетка выходит из него не по расписанию, а случайно, с определённой вероятностью в единицу времени, зависящей от внешних сигналов. Такая модель хорошо объясняет разброс длительности циклов в популяции.

27. Задания с разбором

Задание 1

Выберите три верных ответа. В синтетическом периоде интерфазы: 1) происходит репликация ДНК; 2) синтезируются гистоны; 3) хромосомы становятся двухроматидными; 4) число хромосом удваивается; 5) расходятся сестринские хроматиды; 6) формируется веретено деления.

Задание 2

Установите соответствие между процессами и периодами интерфазы. Процессы: А) репликация ДНК; Б) рост клетки после деления и синтез ферментов репликации; В) синтез тубулина для веретена деления; Г) синтез гистонов; Д) проверка завершённости репликации перед митозом; Е) принятие решения о продолжении цикла или выходе в G₀. Периоды: 1) пресинтетический; 2) синтетический; 3) постсинтетический.

Задание 3

Установите последовательность событий клеточного цикла, начиная с образования клетки: А) синтез белков веретена деления; Б) рост клетки и синтез ферментов репликации; В) расхождение сестринских хроматид; Г) репликация ДНК; Д) спирализация хромосом; Е) цитокинез.

Задание 4

Найдите ошибки в тексте. (1) Клеточный цикл состоит из интерфазы и митоза. (2) Интерфаза — период покоя клетки, в котором не идёт синтез веществ. (3) В пресинтетическом периоде клетка растёт. (4) В синтетическом периоде число хромосом удваивается. (5) В постсинтетическом периоде синтезируются белки веретена деления.

Задание 5

Соматическая клетка кролика содержит 44 хромосомы. Сколько молекул ДНК содержит её ядро в конце постсинтетического периода?

Задание 6

Выберите три верных ответа. В состоянии G₀ обычно находятся: 1) большинство нейронов; 2) кардиомиоциты; 3) гепатоциты здоровой печени; 4) стволовые клетки крипт кишечника; 5) клетки базального слоя эпидермиса; 6) клетки верхушечной меристемы.

Задание 7

Чем клеточный цикл отличается от жизненного цикла клетки? Приведите пример клетки, у которой они не совпадают.

Задание 8

Масса молекул ДНК в ядре соматической клетки в пресинтетическом периоде составляет 4·10⁻⁹ мг. Определите массу ДНК в ядре в конце синтетического периода и в клетке в анафазе митоза. Объясните.

Задание 9

Рассмотрите рисунок клеточного цикла в статье. Какой цифрой обозначен период, в котором происходит репликация ДНК, и какой — выход клетки из цикла? Какой набор хромосом и ДНК у клетки в периоде под цифрой 3?

Задание 10

Почему пресинтетический период — самый изменчивый по длительности, а длительность синтетического периода у клеток одного вида почти постоянна?

Задание 11

Выберите три верных ответа. При слиянии клетки, находящейся в синтетическом периоде, с клеткой в пресинтетическом периоде было показано, что: 1) ядро из G₁ раньше срока начинает синтез ДНК; 2) в цитоплазме клетки в S-периоде есть вещества, запускающие репликацию; 3) переходом к следующему периоду управляют вещества цитоплазмы; 4) ядро из G₁ сразу вступает в митоз; 5) ДНК может удваиваться дважды за цикл; 6) ядро из S прекращает синтез ДНК.

Задание 12

Почему клетки раннего зародыша лягушки делятся каждые 30 минут, а клетки взрослой лягушки — гораздо реже?

Задание 13

Установите соответствие между противоопухолевыми веществами и периодами цикла, в которых они действуют. Вещества: А) антиметаболит, нарушающий синтез нуклеотидов; Б) алкалоид, мешающий сборке микротрубочек; В) вещество, стабилизирующее микротрубочки; Г) колхицин. Периоды: 1) S; 2) M.

Задание 14

Объясните, почему при химиотерапии у больных выпадают волосы и снижается число лейкоцитов в крови.

Задание 15

В культуре клеток с циклом 24 ч в митозе находятся 50 клеток из 1000. Оцените длительность митоза, считая, что клетки распределены по периодам равномерно.

Задание 16

Выберите три верных ответа. В интерфазе удваиваются: 1) молекулы ДНК; 2) центриоли; 3) митохондрии; 4) число хромосом; 5) ядерная оболочка; 6) число ядер.

Задание 17

Почему нормальные клетки в культуре перестают делиться, когда образуют сплошной слой, а опухолевые — нет? Какое значение это имеет для организма?

Задание 18

Почему клетка с неисправленными повреждениями ДНК задерживается в постсинтетическом периоде и не вступает в митоз?

Задание 19 (олимпиадное)

Клеткам в культуре на короткое время дали меченый тимидин, а затем через разные промежутки времени определяли долю меченых митозов. Доля меченых митозов достигла 50 % через 3,5 ч, снизилась до 50 % через 10,5 ч и снова поднялась до 50 % через 27,5 ч. Длительность митоза — 1 ч. Определите длительность всего цикла, S-, G₂- и G₁-периодов. Объясните.

Задание 20 (олимпиадное)

Популяция клеток растёт экспоненциально, длительность цикла 20 ч, митотический индекс 5 %. Оцените длительность митоза двумя способами: считая клетки равномерно распределёнными по возрасту и с учётом того, что в растущей популяции молодых клеток больше, чем старых (доля клеток в последнем периоде цикла длительностью t равна 2^t/T − 1). Объясните, почему результаты различаются.

Литература

1. Sender R., Milo R. The distribution of cellular turnover in the human body // Nature Medicine. 2021. Vol. 27. P. 45–48.
2. Howard A., Pelc S. R. Synthesis of desoxyribonucleic acid in normal and irradiated cells and its relation to chromosome breakage // Heredity. 1953. Vol. 6 (Suppl.). P. 261–273. Перепечатка: International Journal of Radiation Biology. 1986. Vol. 49. P. 207–218.
3. Newport J., Kirschner M. A major developmental transition in early Xenopus embryos: I. Characterization and timing of cellular changes at the midblastula stage // Cell. 1982. Vol. 30. P. 675–686.
4. Quastler H., Sherman F. G. Cell population kinetics in the intestinal epithelium of the mouse // Experimental Cell Research. 1959. Vol. 17. P. 420–438.
5. Sakaue-Sawano A., Kurokawa H., Morimura T. et al. Visualizing spatiotemporal dynamics of multicellular cell-cycle progression // Cell. 2008. Vol. 132. P. 487–498.
6. Michalopoulos G. K. Liver regeneration // Journal of Cellular Physiology. 2007. Vol. 213. P. 286–300.
7. Bergmann O., Bhardwaj R. D., Bernard S. et al. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans // Science. 2009. Vol. 324. P. 98–102.
8. Pardee A. B. A restriction point for control of normal animal cell proliferation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1974. Vol. 71. P. 1286–1290.
9. Nurse P. Genetic control of cell size at cell division in yeast // Nature. 1975. Vol. 256. P. 547–551.
10. Rao P. N., Johnson R. T. Mammalian cell fusion: studies on the regulation of DNA synthesis and mitosis // Nature. 1970. Vol. 225. P. 159–164.
11. Hartwell L. H., Culotti J., Pringle J. R., Reid B. J. Genetic control of the cell division cycle in yeast // Science. 1974. Vol. 183. P. 46–51.
12. Cooper S., Helmstetter C. E. Chromosome replication and the division cycle of Escherichia coli B/r // Journal of Molecular Biology. 1968. Vol. 31. P. 519–540.
13. Hayflick L., Moorhead P. S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Experimental Cell Research. 1961. Vol. 25. P. 585–621.
14. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.