Мутационная изменчивость: мутационная теория и классификации мутаций

В 1886 г. голландский ботаник Хуго де Фриз гулял по заброшенному картофельному полю под Амстердамом, заросшему энотерой — ослинником Ламарка. Среди обычных растений он заметил несколько необычных: одни были карликовыми, другие — с широкими листьями, третьи — гигантскими. Де Фриз пересадил их в сад и обнаружил, что новые признаки передаются потомству. Растения изменились не постепенно, как предполагал Дарвин, а скачком. Де Фриз назвал такие скачкообразные наследственные изменения мутациями (от лат. mutatio — «изменение, перемена») и построил на их основе мутационную теорию. Позже выяснилось, что большинство «мутаций» энотеры объяснялось особым устройством её хромосом, но само понятие мутации стало одним из центральных в биологии.

Это шестая статья серии «Изменчивость: генотип, среда и мутации» (предыдущая — «Генотипическая изменчивость. Комбинативная изменчивость»). Она открывает блок статей о мутациях. В ней разобраны определение и свойства мутаций, мутационная теория, все основные классификации мутаций — по уровню, месту возникновения, типу клеток, происхождению, проявлению и влиянию на организм, — соматические и генеративные мутации, мозаицизм, мутации у человека и их роль в эволюции и селекции. Генные, хромосомные и геномные мутации подробно разобраны в следующих трёх статьях серии.

• 1. Что такое мутация
• 2. Мутационная теория де Фриза
• 3. Свойства мутаций
• 4. Один ген — много мутаций: серии аллелей
• 5. Классификации мутаций: общий обзор
• 6. По уровню: генные, хромосомные, геномные
• 7. По месту возникновения: ядерные и цитоплазматические
• 8. По типу клеток: генеративные и соматические
• 9. По происхождению: спонтанные и индуцированные
• 10. По влиянию на организм
• 11. Прыгающие гены как источник мутаций
• 12. По проявлению и направлению
• 13. Мутации у человека
• 14. Соматические мутации и рак
• 15. Мутации у микроорганизмов и вирусов
• 16. Судьба новой мутации в популяции
• 17. Мутации в эволюции и селекции
• 18. Наследственные болезни как примеры мутаций
• 19. Полезные мутации в истории человека
• 20. Как записывают мутации
• 21. Мутации, которые накормили людей
• 22. Как обнаружить мутацию
• 23. Как изучали мутации: краткая история
• 24. Итог: что важно знать
• 25. Частые ошибки
• 26. Интересные факты
• 27. Частые вопросы
• 28. ЕГЭ
• 29. Для олимпиад
• 30. Задания с разбором
• Литература

1. Что такое мутация

С мутациями связаны ещё несколько терминов, которые нужно различать.

• Мутант — организм, несущий мутацию, проявившуюся в фенотипе.
• Мутагенез — процесс возникновения мутаций.
• Мутаген — фактор, вызывающий мутации (излучение, химическое вещество, вирус).
• Аллель дикого типа — аллель, наиболее распространённый в природных популяциях; мутантный аллель — возникший из него в результате мутации.

Главное отличие мутации от модификации — изменение самого генетического материала. Если в гене заменился нуклеотид, выпал участок хромосомы или изменилось число хромосом, это изменение будет копироваться при каждом делении клетки и (если оно затронуло половые клетки) передаваться потомкам, каковы бы ни были условия. От комбинативной изменчивости мутация отличается тем, что создаёт новое: новый аллель, новое строение хромосомы, новый набор хромосом.

Мутации — единственный источник новых аллелей. Все различия между генами разных людей, сортов, пород и даже видов в конечном счёте возникли когда-то как мутации у отдельных особей и затем распространились (или нет) под действием отбора и случайных процессов.

2. Мутационная теория де Фриза

Хуго де Фриз изложил мутационную теорию в двухтомном труде «Мутационная теория» (1901–1903) [1]. Почти одновременно, в 1899 г., сходные идеи высказал русский ботаник С. И. Коржинский в работе «Гетерогенезис и эволюция»: он собрал много примеров внезапного появления новых форм у растений и предположил, что именно такие изменения лежат в основе эволюции. Поэтому в отечественной литературе говорят о мутационной теории Коржинского — де Фриза.

Основные положения мутационной теории в классическом изложении таковы.

1. Мутации возникают внезапно, скачкообразно, без переходов.
2. Новые формы устойчивы и передаются по наследству.
3. Мутации представляют собой качественные изменения, а не постепенные (в отличие от модификаций, они не образуют непрерывного ряда).
4. Мутации ненаправленны: могут быть полезными и вредными, доминантными и рецессивными.
5. Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа исследованных особей.
6. Одни и те же мутации могут возникать повторно.

Де Фриз считал, что новые виды возникают сразу, одной крупной мутацией, без участия отбора. Это положение не подтвердилось: оказалось, что большинство мутаций имеют небольшой эффект, а эволюция идёт за счёт накопления многих мутаций под действием отбора. Многие «мутации» энотеры, как выяснилось к 1930-м гг., были результатом редких перекомбинаций в её необычной системе хромосом, соединённых в кольца из-за транслокаций, и полиплоидии (гигантская форма gigas оказалась тетраплоидом). Тем не менее остальные положения теории верны и сейчас, а само понятие мутации стало основой генетики.

3. Свойства мутаций

Современная генетика описывает мутации следующими свойствами.

• Внезапность. Мутации возникают скачкообразно, у отдельных особей, без промежуточных форм. Белоглазая муха появляется в культуре красноглазых, а не «постепенно светлеющие» мухи.
• Наследуемость и устойчивость. Мутация копируется при репликации ДНК и сохраняется в ряду клеточных поколений; мутации половых клеток передаются потомкам.
• Ненаправленность. Мутация может затронуть любой ген и изменить признак в любую сторону. Нельзя вызвать по желанию мутацию в определённом гене обычными мутагенами, и нельзя предсказать, у какой особи и какая мутация возникнет. (Современные методы редактирования генома позволяют вносить направленные изменения, но это уже не естественный мутагенез.)
• Индивидуальность. Мутации возникают у отдельных особей, в отличие от группового характера модификаций.
• Повторяемость. Одинаковые мутации одного гена могут возникать неоднократно у разных особей. Так, мутация, приводящая к гемофилии, возникает заново примерно у нескольких человек из каждого миллиона гамет в каждом поколении.
• Разное значение для организма. Мутации бывают вредными (их большинство среди мутаций, заметно меняющих признаки), нейтральными (большинство мутаций в ДНК вообще) и полезными (редкие).
• Доминантность или рецессивность. Мутантный аллель может быть доминантным (проявляется у гетерозигот) или рецессивным (проявляется только у гомозигот). Большинство мутаций, нарушающих работу гена, рецессивны.
• Обратимость. Возможны обратные мутации, восстанавливающие исходный аллель, но они значительно реже прямых.
• Редкость. Каждая конкретная мутация возникает редко — обычно один раз на сотни тысяч или миллионы копий гена за поколение. Но поскольку генов много, а особей в популяции — миллионы, в целом мутаций много: каждый человек несёт десятки новых мутаций.

Свойства мутаций удобно сравнить со свойствами модификаций — это частое задание на экзамене.

4. Один ген — много мутаций: серии аллелей

Мутации одного гена могут быть разными: в гене из тысячи нуклеотидов замена может произойти в любом месте, и каждая даст свой аллель. Поэтому у многих генов известны целые серии аллелей — это явление называют множественным аллелизмом. У дрозофилы в гене white, кроме аллеля белых глаз, известны десятки аллелей с промежуточной окраской: «эозиновые», «абрикосовые», «вишнёвые», «кремовые» глаза. Группы крови AB0 у человека определяются тремя основными аллелями одного гена, возникшими когда-то в результате мутаций; аллель i⁰ отличается от I^A выпадением всего одного нуклеотида, сдвигающим рамку считывания. Подробно множественные аллели разобраны в статье «Множественный аллелизм: группы крови AB0 и резус-фактор».

Отсюда понятно, почему у человека известны тысячи разных мутаций в одном и том же гене, например в гене CFTR, вызывающем муковисцидоз, — их описано больше двух тысяч. Одни из них полностью выключают ген, другие лишь ослабляют его работу, третьи не влияют на белок. Поэтому одна и та же наследственная болезнь у разных больных может протекать по-разному.

5. Классификации мутаций: общий обзор

Мутации классифицируют по разным признакам. Одна и та же мутация одновременно относится к нескольким группам: например, мутация, вызвавшая серповидноклеточную анемию, — генная (по уровню), ядерная (по месту), генеративная (по типу клеток), спонтанная (по происхождению), рецессивная по анемии (по проявлению) и вредная, а в районах малярии у гетерозигот отчасти полезная (по значению).

Кодификатор называет четыре классификации: по уровню (генные, хромосомные, геномные), по происхождению (спонтанные и индуцированные), по месту возникновения (ядерные и цитоплазматические) и по типу клеток (соматические и половые). Разберём каждую подробнее, а затем остальные.

6. По уровню: генные, хромосомные, геномные

Главная классификация — по тому, какой уровень организации генетического материала затронут.

• Генные (точковые) мутации — изменения последовательности нуклеотидов в пределах одного гена: замена одного нуклеотида другим, выпадение (делеция) или вставка (инсерция) одного или нескольких нуклеотидов, удвоение коротких участков. Генные мутации не видны в световой микроскоп; их обнаруживают по изменению признака или прочтением ДНК. Пример — серповидноклеточная анемия: замена одного нуклеотида в гене β-цепи гемоглобина приводит к замене глутаминовой кислоты на валин.
• Хромосомные мутации (перестройки, аберрации) — изменения строения хромосом: выпадение участка (делеция), удвоение (дупликация), поворот участка на 180° (инверсия), перенос участка на другую хромосому (транслокация). Крупные перестройки видны в микроскоп на препаратах хромосом. Пример — синдром «кошачьего крика» при выпадении части короткого плеча 5-й хромосомы.
• Геномные мутации — изменения числа хромосом: кратное увеличение числа наборов (полиплоидия) или изменение числа отдельных хромосом (анеуплоидия — трисомия, моносомия). Пример — синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), полиплоидные сорта пшеницы, картофеля, земляники.

Масштаб изменений растёт от генных к геномным, но тяжесть последствий не обязательно: одна замена нуклеотида может быть смертельной, а полиплоидия у растений часто полезна. Подробнее — в статье серии о генных мутациях, в статье серии о хромосомных мутациях и в статье серии о геномных мутациях.

7. По месту возникновения: ядерные и цитоплазматические

ДНК в эукариотической клетке есть не только в ядре, но и в митохондриях, а у растений — ещё и в пластидах. Поэтому мутации бывают:

• ядерными — в генах хромосом ядра; они наследуются по законам Менделя (с учётом сцепления и пола);
• цитоплазматическими — в ДНК митохондрий (митохондриальные мутации) или пластид (пластидные мутации); они наследуются не по Менделю, а обычно по материнской линии, потому что органоиды передаются потомству в основном с цитоплазмой яйцеклетки.

Классический пример цитоплазматической мутации — пёстролистность ночной красавицы, изученная Карлом Корренсом в 1909 г. У этого растения бывают ветви с зелёными, белыми и пёстрыми листьями. Белая окраска вызвана мутацией в ДНК пластид: такие пластиды не образуют хлорофилла. Окраска семян, а затем и растений определяется только тем, с какой ветви взята семязачатковая (материнская) часть цветка; от пыльцы она не зависит. У человека цитоплазматические мутации митохондриальной ДНК вызывают ряд болезней — например, наследственную атрофию зрительного нерва Лебера, — которые передаются только от матери. Подробно внеядерная наследственность разобрана в отдельной статье серии.

8. По типу клеток: генеративные и соматические

У многоклеточных организмов очень важно, в каких клетках возникла мутация.

• Генеративные (половые) мутации возникают в половых клетках или в клетках, из которых они образуются (клетках зародышевого пути). Они передаются потомкам при половом размножении и могут проявиться у всех клеток организма-потомка.
• Соматические мутации возникают в клетках тела. Они передаются только клеткам, которые произойдут от мутантной клетки, и затрагивают часть организма. При половом размножении соматические мутации не наследуются, а при вегетативном — могут передаваться.

Рисунок показывает разные случаи. 1 — яблоко со светлым клиновидным сектором: в одной клетке завязи возникла соматическая мутация, и все потомки этой клетки дали участок кожицы с иной окраской. 2 — ветвь яблони с плодами иной окраски, чем на соседних ветвях: соматическая мутация произошла в клетке почки, из которой выросла вся ветвь. Если такую ветвь размножить черенками или прививкой, получится новый сорт. 3 — побег ночной красавицы с зелёными, белыми и пёстрыми листьями — пример цитоплазматической (пластидной) мутации. 4 — светлоглазая муха среди красноглазых: генеративная мутация, полученная от родителя, проявилась во всём организме.

Соматические мутации, возникшие в почке и давшие ветвь с новыми признаками, садоводы называют почковыми мутациями (спортами). Это важный источник новых сортов плодовых растений: многие сорта яблонь с красной окраской плодов, бессемянные апельсины-навелы, виноград с иной окраской ягод возникли именно так. Навел, например, известен с начала XIX века: он произошёл от ветви апельсинового дерева в Бразилии, на которой появились плоды без семян со вторым маленьким плодиком внутри. Все навелы мира — вегетативное потомство этой ветви.

Мозаики

Организм, у которого часть клеток несёт мутацию, а часть — нет, называют мозаиком. Чем раньше в развитии зародыша возникла соматическая мутация, тем большая часть тела окажется мутантной.

У кошки на рисунке глаза разного цвета. Предположим, что это вызвано мутацией гена пигментации в клетках зачатка одного глаза в ходе развития. Тогда кошка — мозаик, а мутация соматическая и не передастся котятам: клетки зачатка глаза не участвуют в образовании гамет. Если бы мутация возникла в зиготе или в гамете одного из родителей, мутантными оказались бы все клетки, в том числе клетки обоих глаз. Если же в потомстве кошки закономерно появляются разноглазые котята, это говорит о наследственном (генеративном) факторе. У белых кошек разноглазость действительно часто наследственна и связана с геном белой окраски, влияющим на развитие пигментных клеток, — тогда разноцветные глаза объясняются не мутацией, а случайностью расселения пигментных клеток в зародыше.

У человека соматические мутации имеют огромное значение: именно они лежат в основе большинства опухолей. Клетка, получившая мутации в генах, контролирующих деление, начинает бесконтрольно размножаться. Соматические мутации накапливаются с возрастом; в каждой клетке взрослого человека их сотни и тысячи. Пятна на коже другого цвета, некоторые родимые пятна, участки радужки другого оттенка тоже часто — следствие соматических мутаций.

9. По происхождению: спонтанные и индуцированные

• Спонтанные (самопроизвольные) мутации возникают в обычных условиях без видимого вмешательства человека — из-за ошибок при репликации ДНК, повреждений ДНК продуктами обмена веществ (активными формами кислорода), самопроизвольного разрушения нуклеотидов, ошибок расхождения хромосом, действия естественного фона излучения, перемещения мобильных генетических элементов.
• Индуцированные мутации вызываются специальным воздействием мутагенов — ионизирующего или ультрафиолетового излучения, химических веществ, некоторых вирусов. Их частота может в десятки и сотни раз превышать частоту спонтанных.

Принципиальной разницы между спонтанными и индуцированными мутациями нет: одни и те же изменения ДНК могут возникнуть и самопроизвольно, и под действием мутагена. Различается только частота. Впервые мутации искусственно вызвали в 1925 г. советские микробиологи Г. А. Надсон и Г. С. Филиппов, облучая дрожжи рентгеновскими лучами, а в 1927 г. американский генетик Герман Мёллер количественно показал, что рентгеновское облучение многократно повышает частоту мутаций у дрозофилы [2]. Мёллер получил за это открытие Нобелевскую премию в 1946 г. Причины мутаций и мутагены подробно разобраны в статье серии о мутагенах.

10. По влиянию на организм

По влиянию на жизнеспособность и плодовитость мутации делят на несколько групп.

• Летальные — вызывают гибель организма до достижения половой зрелости (чаще всего — ещё на стадии зародыша). Рецессивные летальные мутации проявляются только у гомозигот и могут долго «прятаться» в популяции у гетерозиготных носителей. Пример — аллель жёлтой окраски у мышей: гомозиготы по нему гибнут в утробе.
• Полулетальные — сильно снижают жизнеспособность, но часть особей доживает до размножения. Например, тяжёлые формы наследственных болезней до появления лечения.
• Нейтральные — не влияют заметно на жизнеспособность и плодовитость. Это большинство мутаций в ДНК: они затрагивают некодирующие участки или не меняют аминокислоту в белке (синонимичные замены).
• Полезные — повышают приспособленность в определённых условиях. Например, мутации устойчивости к антибиотикам у бактерий в присутствии антибиотика, мутация, позволяющая взрослым людям переваривать молочный сахар (у народов, издавна разводящих молочный скот) [3], делеция в гене рецептора CCR5, защищающая от заражения многими штаммами ВИЧ [4].

Важно, что значение мутации зависит от условий. Мутация серповидноклеточности в гомозиготе вызывает тяжёлую анемию, а в гетерозиготе почти не вредит и защищает от тропической малярии: в районах, где распространена малярия, гетерозиготы выживают лучше. Мутация устойчивости к антибиотику без антибиотика обычно немного снижает скорость роста бактерии. Отсюда вывод: «полезность» мутации — не свойство самой мутации, а её отношение к среде.

Особая группа — условные мутации, которые проявляются только в определённых условиях. Самые известные — температурочувствительные: белок работает при одной температуре и не работает при другой. Гималайская окраска кроликов — результат именно такой мутации в гене тирозиназы.

11. Прыгающие гены как источник мутаций

Одна из самых неожиданных причин спонтанных мутаций — мобильные генетические элементы, или «прыгающие гены». Это участки ДНК, способные перемещаться из одного места генома в другое. Их открыла американский генетик Барбара Мак-Клинток в 1940-х гг. на кукурузе: она заметила, что пёстрая окраска зёрен (крапинки на светлом фоне) вызвана элементами, которые то встраиваются в ген окраски и выключают его, то покидают его, и ген снова работает. Долгое время эти идеи считали странностью кукурузы, но в 1970-е гг. мобильные элементы нашли у бактерий, дрозофил, дрожжей и человека, а Мак-Клинток в 1983 г. получила Нобелевскую премию.

Встраиваясь в ген, мобильный элемент нарушает его работу — это мутация. Самый знаменитый пример — морщинистые семена гороха, которые изучал Мендель. В 1990 г. английские исследователи выяснили, что в гене фермента, ветвящего крахмал, у морщинистых сортов есть вставка мобильного элемента длиной около 800 пар нуклеотидов [5]. Фермент не работает, в семенах меньше крахмала и больше сахаров, семена накапливают больше воды, а при созревании теряют её и сморщиваются. Так мутация, вызванная «прыгающим геном», стала первым признаком в истории генетики.

У человека мобильные элементы и их остатки занимают почти половину генома, хотя активных среди них немного. Изредка их перемещение вызывает наследственные болезни, например некоторые случаи гемофилии. В половых клетках клетка защищается от «прыжков» с помощью метилирования ДНК и малых РНК — эпигенетических механизмов, о которых шла речь в статье серии о механизмах модификаций.

12. По проявлению и направлению

Доминантные и рецессивные. Мутация, нарушающая работу гена (мутация «потери функции»), обычно рецессивна: одного нормального аллеля часто достаточно для нормального фенотипа. Доминантными чаще бывают мутации, при которых измененный белок мешает работе нормального (как при некоторых формах несовершенного остеогенеза) или белок приобретает новую, вредную активность (мутации «приобретения функции»), а также мутации генов, для которых важно количество продукта (тогда одной работающей копии не хватает). Рецессивные мутации в гетерозиготах не видны, поэтому популяции несут большой скрытый запас рецессивных мутаций.

Прямые и обратные. Прямая мутация меняет аллель дикого типа на мутантный (A → a), обратная восстанавливает исходный аллель (a → A). Обратные мутации редки: испортить ген можно многими способами, а восстановить точную исходную последовательность — только одним. Иногда исходный фенотип восстанавливается мутацией в другом месте того же или другого гена, компенсирующей первую, — такую мутацию называют супрессорной.

По проявлению в фенотипе мутации бывают морфологическими (меняют строение: форму крыльев, число пальцев, окраску), физиологическими (снижают плодовитость, жизнеспособность, меняют скорость роста), биохимическими (нарушают синтез определённого вещества — например, аминокислоты у бактерий или фермента у человека при фенилкетонурии) и поведенческими (у дрозофилы известны мутации, меняющие ритуал ухаживания или суточный ритм).

Биохимические мутации у микроорганизмов в 1940-е гг. помогли установить, как гены управляют признаками. Американские генетики Джордж Бидл и Эдвард Тейтем облучали плесневый гриб нейроспору и получали мутанты, не способные синтезировать ту или иную аминокислоту или витамин. Каждая такая мутация нарушала один этап одной цепочки синтеза, то есть один фермент. Так родилась формула «один ген — один фермент», уточнённая позже до «один ген — одна полипептидная цепь». Бидл и Тейтем получили за эту работу Нобелевскую премию 1958 г. вместе с Ледербергом. Метод «сломай ген и посмотри, что изменилось» с тех пор стал основным способом выяснять функции генов — сейчас его применяют уже с помощью точного редактирования генома.

13. Мутации у человека

Сколько мутаций возникает у человека? Прямой ответ дало чтение геномов семей. В среднем ребёнок несёт около 60–70 новых замен нуклеотидов, которых нет у родителей, и несколько небольших вставок и выпадений [6]. Частота замен — около 1,2 × 10⁻⁸ на нуклеотид за поколение, то есть примерно одна замена на 80 миллионов нуклеотидов. Около 80 % новых мутаций приходят от отца, и их число растёт с возрастом отца примерно на 1–2 мутации в год: у сперматогоний всю жизнь продолжаются деления, и при каждом копировании ДНК возможны ошибки. Яйцеклетки образуются ещё до рождения девочки и почти не копируют ДНК, поэтому вклад возраста матери в генные мутации меньше; зато с возрастом матери растёт риск нерасхождения хромосом — геномных мутаций.

Ещё до появления методов чтения ДНК частоту мутаций оценивали по частоте наследственных болезней. В 1935 г. английский генетик Дж. Б. С. Холдейн рассчитал частоту мутации гена гемофилии: болезнь сохраняется в популяции, хотя больные мужчины в то время редко оставляли потомство, — значит, потери аллелей восполняются новыми мутациями [7]. Его оценка — около одной мутации на 50 000 X-хромосом за поколение — оказалась близкой к современным.

Большинство новых мутаций у ребёнка ничего не меняют: они попадают в некодирующие участки ДНК. Но небольшая доля затрагивает важные гены. Именно мутации de novo (возникшие впервые) — частая причина тяжёлых наследственных болезней у детей здоровых родителей: многих случаев ахондроплазии (доминантной формы карликовости), нейрофиброматоза, некоторых форм умственной отсталости и эпилепсии.

Мутационный груз — совокупность вредных мутаций, которые несёт популяция, — у человека значителен: каждый из нас гетерозиготен по нескольким рецессивным аллелям, которые в гомозиготе вызвали бы тяжёлую болезнь. В обычных браках это почти не проявляется, но повышает риск при браках родственников.

14. Соматические мутации и рак

Рак — болезнь соматических мутаций. В клетке, которая должна делиться только по сигналу и погибать при повреждении, накапливаются мутации, и она выходит из-под контроля. Различают две группы генов, мутации в которых ведут к опухоли.

• Протоонкогены — гены, стимулирующие деление клеток. Мутация «приобретения функции» превращает протоонкоген в онкоген, постоянно подающий сигнал к делению. Такие мутации доминантны на уровне клетки: достаточно одной мутантной копии. Пример — мутации гена RAS, найденные во многих опухолях.
• Гены-супрессоры опухолей — гены, тормозящие деление или запускающие гибель повреждённых клеток (TP53, RB1). Их мутации рецессивны на уровне клетки: опухоль развивается, когда выключены обе копии.

Американский врач Альфред Кнудсон в 1971 г., изучая ретинобластому — опухоль сетчатки у детей, — предложил гипотезу «двух ударов» [8]. При наследственной форме ребёнок уже получает одну мутантную копию гена RB1 от родителя (генеративная мутация) во всех клетках, и достаточно одной соматической мутации во второй копии в какой-либо клетке сетчатки — поэтому опухоли возникают рано и часто в обоих глазах. При ненаследственной форме обе мутации должны случайно произойти в одной клетке — это редкое событие, и опухоль обычно одна и появляется позже. Гипотеза полностью подтвердилась и объяснила, как генеративные и соматические мутации совместно вызывают рак.

Развитие опухоли — это эволюция в миниатюре: в организме клетки с мутациями, ускоряющими деление, вытесняют остальные, а клетки, приобретающие новые мутации, дают начало новым клонам. Поэтому опухоль неоднородна, а при лечении в ней могут отбираться устойчивые к лекарствам клетки — так же, как отбираются устойчивые к антибиотикам бактерии.

15. Мутации у микроорганизмов и вирусов

У бактерий и вирусов мутации проявляются особенно быстро: они размножаются за минуты или часы, и численность популяции огромна. Даже при частоте мутации одного гена 10⁻⁸ в колонии из миллиардов клеток найдутся десятки мутантов по каждому гену.

Поэтому устойчивость к антибиотикам у бактерий возникает неизбежно: среди миллиардов клеток всегда есть мутанты, которые выживают при лечении, и если антибиотик применять неправильно — короткими курсами или в малых дозах, — именно они размножаются. Так же у вирусов: вирус гриппа и ВИЧ мутируют очень быстро, потому что их ферменты копирования РНК почти не исправляют ошибок. У ВИЧ ошибка возникает примерно на каждые 30 тысяч копируемых нуклеотидов, то есть почти в каждом третьем новом геноме вируса. Поэтому против гриппа приходится каждый год обновлять вакцину, а ВИЧ лечат сочетанием нескольких препаратов: вероятность того, что вирус одновременно получит мутации устойчивости ко всем, ничтожна.

У коронавируса SARS-CoV-2 есть фермент, исправляющий ошибки копирования, и он мутирует медленнее, чем вирус гриппа. Но огромное число заражённых за время пандемии позволило отобраться вариантам с мутациями, повышавшими заразность и помогавшими обходить иммунитет, — «альфа», «дельта», «омикрон» и другие. Подробнее — в статье о COVID-19 и вирусе SARS-CoV-2.

16. Судьба новой мутации в популяции

Новая мутация возникает у одной особи и сначала существует в единственной копии. Что с ней будет дальше? В большинстве случаев — ничего хорошего для неё: даже нейтральная мутация в популяции из N особей с вероятностью около (1 − 1/2N) со временем исчезнет просто по случайности — носитель не оставит потомков или не передаст им именно этот аллель. Вероятность того, что нейтральная мутация когда-нибудь распространится на всю популяцию, равна её начальной частоте, 1/(2N).

Полезная мутация имеет больше шансов, но и она часто теряется в первых поколениях, пока носителей мало. Если же мутация «пережила» опасный период и её носителей стало много, отбор начинает надёжно повышать её частоту. Вредная мутация отбором удаляется — быстро, если она доминантна, и медленно, если рецессивна и скрывается в гетерозиготах.

Поэтому эволюция идёт не по пути «одна мутация — один новый вид», как думал де Фриз, а через многократное возникновение мутаций, их случайную судьбу и отбор. Так мутационный процесс, дрейф генов и отбор вместе формируют генофонд популяции.

17. Мутации в эволюции и селекции

Мутации — первичный источник всей наследственной изменчивости. Комбинативная изменчивость лишь перетасовывает аллели, а отбор отбирает то, что уже есть. Новое приносят только мутации. Поэтому мутационный процесс относят к элементарным эволюционным факторам: он постоянно поставляет в популяции новые аллели.

Почему мутации, большинство которых вредны или нейтральны, оказываются полезными для эволюции? По трём причинам. Во-первых, рецессивные мутации скрываются в гетерозиготах и создают «резерв» изменчивости, который может пригодиться при изменении условий: С. С. Четвериков в 1926 г. показал, что природные популяции дрозофилы насыщены рецессивными мутациями. Во-вторых, значение мутации зависит от условий: мутация, вредная сейчас, может оказаться полезной в новой среде (тёмная окраска бабочек в задымлённых лесах, устойчивость к ядохимикатам у насекомых). В-третьих, нейтральные мутации со временем могут приобрести значение в сочетании с другими.

В селекции мутации используются двумя путями. Спонтанные мутации, найденные у отдельных растений и животных, становятся основой новых сортов и пород: бескрылые и короткоклювые формы домашних голубей, безостые сорта пшеницы, карликовые формы деревьев, почковые мутации плодовых. Индуцированный мутагенез — облучение и обработка химическими мутагенами семян, черенков, микроорганизмов — позволяет резко повысить частоту мутаций и отобрать полезные. Так созданы многие сорта ячменя, риса, арахиса, подсолнечника с высоким содержанием олеиновой кислоты, а также высокопродуктивные штаммы плесени-продуцента пенициллина: исходный штамм давал несколько единиц антибиотика на миллилитр, отобранные мутанты — в тысячи раз больше.

Наконец, мутации — главный инструмент самой генетики. Почти всё, что мы знаем о работе генов, известно благодаря мутантам: чтобы понять, что делает ген, его «ломают» и смотрят, что изменилось. Мутанты дрозофилы, кукурузы, мышей, бактерий и дрожжей составляют огромные коллекции, которые хранятся в специальных центрах и используются учёными всего мира.

18. Наследственные болезни как примеры мутаций

На экзамене часто просят определить вид мутации по названию болезни. Полезно держать в голове таблицу.

19. Полезные мутации в истории человека

За последние десятки тысяч лет в популяциях людей распространились мутации, которые оказались выгодными в новых условиях жизни.

• Способность переваривать лактозу у взрослых. У большинства млекопитающих ген лактазы выключается после окончания кормления молоком. У части людей мутации в регуляторном участке рядом с геном сохраняют его активность всю жизнь [3]. Такие мутации возникли независимо в Европе, Африке и на Ближнем Востоке и распространились у народов, разводивших молочный скот.
• Устойчивость к малярии. Кроме аллеля серповидноклеточности, в районах малярии распространились мутации, вызывающие талассемии, недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, отсутствие на эритроцитах белка Даффи (через который проникает один из видов малярийного плазмодия).
• Светлая кожа у народов северных широт: при малом количестве солнечного света светлая кожа лучше образует витамин D. Несколько мутаций в генах пигментации распространились в Европе за последние 10 тысяч лет.
• Устойчивость к ВИЧ. Частота делеции в гене CCR5 у жителей Северной Европы достигает 10 % и более; гомозиготы почти не заражаются распространёнными штаммами ВИЧ [4]. Почему эта мутация распространилась ещё до появления ВИЧ, до конца не ясно.

Эти примеры хорошо показывают главную мысль: мутация не возникает «для того, чтобы» помочь организму, но если случайно возникшая мутация оказывается полезной в данных условиях, естественный отбор повышает её частоту.

20. Как записывают мутации

В классической генетике мутантные аллели обозначают буквами: рецессивный — строчной (a, w — white), доминантный — заглавной (B — Bar у дрозофилы), аллель дикого типа — со знаком «+» (w⁺). В генетике человека сейчас используют точные молекулярные обозначения. Например, мутацию серповидноклеточности традиционно записывают как Glu6Val (в β-цепи 6-я аминокислота, глутаминовая кислота, заменена на валин), а по современным правилам, где учитывают и начальный метионин, — p.Glu7Val; на уровне ДНК — c.20A>T (20-й нуклеотид кодирующей последовательности, аденин, заменён на тимин). Самая частая мутация при муковисцидозе — p.Phe508del (выпадение фенилаланина в 508-м положении белка). Хромосомные мутации записывают в формуле кариотипа: 46,XY,del(5p) — мужчина с делецией короткого плеча 5-й хромосомы; 47,XX,+21 — женщина с трисомией 21.

21. Мутации, которые накормили людей

Многие признаки культурных растений, без которых невозможно современное земледелие, — результат мутаций, найденных и отобранных людьми.

• Неосыпающийся колос. У дикой пшеницы и ячменя зрелый колос рассыпается, и зёрна падают на землю. Мутации, при которых колос не разрушается, были отобраны первыми земледельцами около 10 тысяч лет назад: такие растения можно было убирать целиком.
• Короткостебельность. Мутации генов Rht, снижающие чувствительность пшеницы к гормону роста гиббереллину, делают стебли короче и прочнее; растение не полегает под тяжестью крупного колоса и при удобрении. Эти гены, полученные от японского сорта, лежат в основе сортов «зелёной революции».
• Нектарин — персик без опушения кожицы; это рецессивная мутация одного гена, известная по меньшей мере с XVII века.
• Розовые и красные грейпфруты, многие сорта яблонь с красной окраской, бессемянный виноград — почковые и семенные мутации, найденные садоводами.
• Сладкая кукуруза — рецессивные мутации, нарушающие превращение сахаров в крахмал в зерне.

Человек не создавал эти мутации — они возникли случайно, а люди заметили и сохранили полезные. Археологи по остаткам зёрен из древних поселений могут проследить, как за одно-два тысячелетия доля растений с неосыпающимся колосом выросла от единиц процентов почти до 100 %. В XX веке к этому добавился индуцированный мутагенез, во много раз ускоривший поиск полезных мутантов.

22. Как обнаружить мутацию

Как узнать, что изменение признака вызвано мутацией, а не модификацией? Есть несколько способов.

• Генетический анализ. Изменение передаётся потомкам и расщепляется по законам Менделя (для ядерных мутаций) — значит, затронут генотип. Если особь с новым признаком скрестить с исходной формой и получить в F₂ расщепление 3 : 1, признак определяется мутантным аллелем одного гена.
• Выращивание в одинаковых условиях. Если потомки особи с новым признаком сохраняют его в любых условиях, это наследственное изменение.
• Цитологический анализ. Хромосомные и геномные мутации видны в микроскоп на препаратах хромосом (кариотип).
• Молекулярный анализ. Прочтение последовательности ДНК (секвенирование) показывает генные мутации с точностью до нуклеотида. Сегодня так диагностируют многие наследственные болезни и выявляют мутации в опухолях.
• Биохимический анализ. Изменение белка (его подвижности в электрическом поле, активности фермента) указывает на мутацию в кодирующем гене — так в 1949 г. Лайнус Полинг показал, что гемоглобин больных серповидноклеточной анемией отличается от нормального.

23. Как изучали мутации: краткая история

• XVII–XVIII века. Садоводы и животноводы описывают «уродов» и «игры природы» — внезапно появившиеся формы: безлистную ветвь, коротконогую овцу. В 1791 г. в Массачусетсе у фермера Сета Райта родился коротконогий ягнёнок; от него вывели анконскую породу овец, которые не могли перепрыгивать изгороди. Это один из первых документированных случаев использования мутации.
• 1859–1868 гг. Дарвин называет такие внезапные изменения «спортами» и считает их менее важными для эволюции, чем мелкие индивидуальные различия.
• 1899–1903 гг. Коржинский и де Фриз формулируют мутационную теорию.
• 1910 г. Т. Морган находит у дрозофилы мутацию white (белые глаза) и начинает систематическое изучение мутаций; через несколько лет в его лаборатории известны десятки мутаций.
• 1925–1927 гг. Надсон и Филиппов, Мёллер получают индуцированные мутации излучением.
• 1926 г. С. С. Четвериков показывает, что природные популяции насыщены рецессивными мутациями.
• 1941–1946 гг. Шарлотта Ауэрбах и И. А. Рапопорт независимо открывают химический мутагенез.
• 1953 г. После открытия структуры ДНК становится понятно, что генная мутация — это изменение последовательности нуклеотидов.
• XXI век. Чтение геномов позволяет точно подсчитать мутации у каждого ребёнка и в каждой опухоли.

24. Итог: что важно знать

• Мутация — внезапное, устойчивое, наследуемое изменение генетического материала. Мутационная изменчивость — изменчивость, связанная с возникновением мутаций; мутации — единственный источник новых аллелей.
• Мутационная теория Коржинского — де Фриза: мутации внезапны, наследуемы, ненаправленны, повторяемы, могут быть полезными и вредными; не подтвердилось возникновение видов одной мутацией без отбора.
• Свойства мутаций: внезапность, наследуемость, ненаправленность, индивидуальность, повторяемость, разное значение (вредные, нейтральные, полезные), доминантность или рецессивность, обратимость (редко), редкость каждой конкретной мутации.
• По уровню: генные (изменение нуклеотидов гена), хромосомные (изменение строения хромосом), геномные (изменение числа хромосом).
• По месту: ядерные (наследуются по Менделю) и цитоплазматические (в ДНК митохондрий и пластид, наследуются по материнской линии).
• По типу клеток: генеративные (в половых клетках, передаются потомкам) и соматические (в клетках тела, при половом размножении не наследуются, при вегетативном могут передаваться; дают мозаиков, почковые мутации, опухоли).
• По происхождению: спонтанные (без видимых причин) и индуцированные (под действием мутагенов).
• По влиянию: летальные, полулетальные, нейтральные, полезные; значение мутации зависит от условий.
• Мутации — материал для эволюции и селекции и главный инструмент генетики.

25. Частые ошибки

• «Мутации всегда вредны». Большинство мутаций в ДНК нейтральны; часть вредна, редкие полезны; значение зависит от условий.
• «Соматические мутации передаются потомкам». При половом размножении — нет; при вегетативном размножении (черенками, прививкой) — могут.
• «Мутации возникают направленно, чтобы приспособиться к среде». Мутации ненаправленны; отбор сохраняет те из них, которые оказались полезными.
• «Цитоплазматические мутации наследуются по законам Менделя». Они наследуются по материнской линии, так как органоиды передаются в основном через цитоплазму яйцеклетки.
• «Индуцированные мутации принципиально отличаются от спонтанных». Это одни и те же типы изменений ДНК; мутаген лишь повышает их частоту.
• «Генные мутации видны в микроскоп». Генные мутации не видны; в световой микроскоп видны только крупные хромосомные и геномные мутации.
• «Мутант — это организм с любой мутацией». Мутантом называют организм, у которого мутация проявилась в фенотипе; гетерозиготный носитель рецессивной мутации внешне нормален.
• «Синдром Дауна — генная мутация». Это геномная мутация — трисомия по 21-й хромосоме.
• «Обратные мутации так же часты, как прямые». Обратные мутации значительно реже: испортить ген можно многими способами, а восстановить — обычно одним.
• «Мутация и модификация отличаются тем, что мутация вызвана внешним фактором». Обе могут быть вызваны внешними факторами; отличие в том, затронут ли генетический материал.
• «Мутации возникают из-за того, что организм пытается приспособиться к антибиотику или яду». Устойчивые мутанты возникают случайно ещё до встречи с антибиотиком; антибиотик лишь отбирает их.

26. Интересные факты

• Апельсины навел (с «пупком») не дают семян и все без исключения произошли от одной ветви, появившейся в Бразилии в начале XIX века в результате почковой мутации. Их размножают только прививкой.
• Слово «мутация» в смысле внезапного изменения формы раньше де Фриза употребляли палеонтологи, говоря о постепенных изменениях ископаемых форм, — значение термина в генетике оказалось почти противоположным.
• Анконские овцы с короткими кривыми ногами, выведенные от одного мутантного ягнёнка 1791 г., были популярны потому, что не перепрыгивали изгороди. Порода вымерла, но в XX веке похожая мутация была описана у норвежских овец.
• Мутация белых глаз у дрозофилы, найденная Морганом в 1910 г., стала первой мутацией, связанной с конкретной хромосомой (X), и положила начало хромосомной теории наследственности.
• Знаменитая «габсбургская челюсть» — выступающая нижняя челюсть — передавалась в династии несколько веков; её усилению способствовали многочисленные браки между родственниками.
• У многих людей к 70 годам в крови появляются заметные клоны клеток с соматическими мутациями; это явление называют клональным кроветворением, и оно связано с повышенным риском болезней крови и сердца.
• Белые львы и белые тигры — не альбиносы: у них мутации в генах пигментации, уменьшающие количество тёмного пигмента, но глаза у них окрашены.
• Плодовая мушка дрозофила стала главным объектом генетики во многом благодаря мутантам: к середине XX века их были известны тысячи, и каждая получила своё название — «белые глаза», «зачаточные крылья», «изогнутые крылья», «жёлтое тело».
• Морщинистые семена гороха — первый признак, изученный генетикой, — оказались результатом вставки «прыгающего гена» в ген фермента синтеза крахмала. Мендель, конечно, об этом не знал.
• Слово «онкоген» появилось в 1969 г.; первый онкоген человека — мутантный ген RAS из клеток рака мочевого пузыря — выделили в 1982 г. Он отличался от нормального одной заменой нуклеотида.
• Коллекция мутантов дрозофилы в Блумингтонском центре (США) насчитывает больше 70 тысяч линий; любую из них учёный может заказать для опыта.
• Нектарины и персики — один вид: на персиковом дереве иногда появляется ветвь с гладкими плодами, а из косточки нектарина может вырасти персик (если растение гетерозиготно).
• Самая длинная из известных серий опытов с мутациями идёт у кишечной палочки: в лаборатории Ричарда Ленски с 1988 г. двенадцать популяций прожили больше 75 тысяч поколений. За это время в них накопились тысячи мутаций, а в одной популяции около 31-тысячного поколения появилась способность питаться цитратом в присутствии кислорода — признак, которого у кишечной палочки не было.
• У растений почковые мутации иногда затрагивают только один слой клеток верхушки побега. Тогда ветвь становится «химерой слоёв»: кожица плода одного цвета, мякоть — другого. Такие сорта при размножении семенами «теряют» новый признак.

27. Частые вопросы

28. ЕГЭ

Тема входит в элемент 3.4 кодификатора [9]: «Мутационная изменчивость. Виды мутаций: генные, хромосомные, геномные. Спонтанные и индуцированные мутации. Ядерные и цитоплазматические мутации. Соматические и половые мутации». Генные, хромосомные и геномные мутации подробно разобраны в следующих статьях серии.

В части 1 встречаются задания на определение вида мутации по описанию, на соотнесение примеров с классификациями, на свойства мутаций, на сравнение мутационной и модификационной изменчивости, на выбор примеров соматических и генеративных мутаций. В части 2 — вопросы о наследовании соматических мутаций при половом и вегетативном размножении, анализ рисунков (почковые мутации, мозаичные организмы, пёстролистность), объяснение роли мутаций в эволюции и селекции.

Что обязательно знать к экзамену

• Определение мутации и её свойства.
• Основные положения мутационной теории де Фриза.
• Четыре классификации кодификатора и примеры каждой группы.
• Наследование соматических мутаций при половом и вегетативном размножении.
• Отличие мутаций от модификаций.

Разбор заданий части 1

Задание. Установите соответствие между примерами и видами мутаций по уровню: А) замена одного нуклеотида в гене гемоглобина; Б) трисомия по 21-й хромосоме; В) выпадение участка 5-й хромосомы; Г) тетраплоидия у ржи; Д) поворот участка хромосомы на 180°. Виды: 1) генная; 2) хромосомная; 3) геномная. Ответ: 13232.

Задание. Выберите три верных утверждения о соматических мутациях: 1) возникают в клетках тела; 2) передаются потомкам при половом размножении; 3) могут передаваться при вегетативном размножении; 4) возникают только в половых клетках; 5) могут вызывать образование опухолей; 6) всегда затрагивают все клетки организма. Ответ: 135.

Разбор задания части 2

Задание. На одной ветви яблони сорта с зелёными плодами появились плоды с красной окраской. Какой вид изменчивости здесь проявился? Будет ли признак передаваться потомству при размножении семенами и при прививке черенков этой ветви? Ответ поясните.

Ответ. 1) Мутационная изменчивость, соматическая (почковая) мутация: она возникла в клетке почки, из которой развилась ветвь. 2) При прививке черенков с этой ветви все клетки нового растения будут нести мутацию — признак сохранится. 3) При семенном размножении признак передастся, только если мутация затронула и клетки, из которых на этой ветви образуются гаметы; но и тогда из-за перекрёстного опыления и расщепления потомство будет неоднородным. 4) Поэтому сорта, возникшие из почковых мутаций, размножают вегетативно.

Задание. Установите соответствие между болезнями и видами мутаций: А) синдром Дауна; Б) гемофилия; В) синдром «кошачьего крика»; Г) синдром Клайнфельтера; Д) фенилкетонурия. Виды: 1) генная; 2) хромосомная; 3) геномная. Ответ: 31231.

Задание. В чистой линии красноглазых дрозофил появился один самец с белыми глазами. Как доказать, что это мутация, а не модификация? Ответ. 1) Скрестить его с красноглазыми самками и вырастить потомство в обычных условиях. 2) Если в F₁ и F₂ белоглазые мухи появляются закономерно (в соответствии с законами наследования), изменение наследуется — это мутация. 3) Модификация в обычных условиях у потомства не проявилась бы. 4) Дополнительно: признак возник у одной особи, а не у всех в одинаковых условиях, что характерно для мутаций.

Задание. Почему мутации считают материалом для естественного отбора, хотя большинство из них вредны или нейтральны? Ответ. 1) Мутации — единственный источник новых аллелей. 2) Рецессивные мутации сохраняются в гетерозиготах и создают резерв наследственной изменчивости. 3) Значение мутаций зависит от условий: вредные в одних условиях могут оказаться полезными в других, и отбор их подхватывает. 4) Комбинативная изменчивость соединяет мутации в новых сочетаниях.

29. Для олимпиад

Частота мутаций: как её оценивают

Для доминантной болезни, которая сильно снижает число потомков, почти все больные возникают из-за новых мутаций. Если среди N новорождённых n больных, родители которых здоровы, то частота мутации на одну гамету μ ≈ n / (2N): каждый ребёнок получает две гаметы. Например, если на 100 000 новорождённых 4 ребёнка с ахондроплазией у здоровых родителей, μ ≈ 4 / 200 000 = 2 × 10⁻⁵ на гамету за поколение. Для X-сцепленной рецессивной болезни, которой болеют почти только мужчины, Холдейн использовал равновесие: доля больных мужчин в популяции x поддерживается мутациями, и μ ≈ x(1 − f) / 3, где f — относительная плодовитость больных (три X-хромосомы на одну пару «мужчина — женщина» — потому деление на 3).

Метод ClB Мёллера

Чтобы подсчитать частоту рецессивных летальных мутаций в X-хромосоме дрозофилы, Мёллер создал линию самок, у которых одна X-хромосома несёт инверсию (C — подавляет кроссинговер), рецессивную летальную мутацию (l) и доминантную мутацию Bar (B — полосковидные глаза). Облучённого самца скрещивают с самкой ClB; дочерей с полосковидными глазами (ClB/X облучённого отца) скрещивают с нормальными самцами. Сыновья такой дочери получают от неё либо X^ClB (и гибнут из-за l), либо облучённую X отца. Если в облучённой X возникла летальная мутация, гибнут и эти сыновья — в потомстве нет самцов вовсе. Доля скрещиваний без самцов и есть частота рецессивных летальных мутаций в X-хромосоме. Метод позволил Мёллеру показать, что частота мутаций растёт пропорционально дозе облучения.

Потеря и приобретение функции

Мутации делят и по тому, что происходит с функцией гена. Аморфные (нулевые) мутации полностью лишают ген функции, гипоморфные — ослабляют её, гиперморфные — усиливают, неоморфные — придают новую функцию, антиморфные (доминантно-негативные) — мутантный белок мешает нормальному. Аморфные и гипоморфные мутации обычно рецессивны, но если для нормы нужно количество продукта двух копий гена, одна работающая копия не справляется (гаплонедостаточность), и мутация проявляется как доминантная. Гиперморфные, неоморфные и антиморфные мутации чаще доминантны. Эта классификация, предложенная Мёллером в 1932 г., помогает понять, почему одни мутации одного гена рецессивны, а другие доминантны.

Тест на аллелизм (комплементационный тест)

Два независимо полученных рецессивных мутанта с одинаковым фенотипом (например, белые глаза) — это мутации одного гена или разных? Их скрещивают. Если гибриды F₁ имеют мутантный фенотип, мутации не дополняют друг друга — они в одном гене (аллельны). Если гибриды нормальны, каждый мутант дал работающую копию «чужого» гена — мутации в разных генах (комплементируют). Именно так у человека двое глухих родителей с мутациями в разных генах могут иметь слышащих детей.

Мозаик или химера?

Мозаик — организм, развившийся из одной зиготы, в котором часть клеток приобрела мутацию. Химера — организм, состоящий из клеток, происходящих от разных зигот: например, при слиянии двух ранних зародышей или при обмене клетками между близнецами в утробе. У человека описаны химеры, у которых по ДНК крови и ДНК других тканей устанавливалось разное «родство», что вызывало юридические трудности при установлении материнства.

Почему доминантные летальные мутации не накапливаются

Доминантная летальная мутация убивает каждого носителя и исчезает в том же поколении, в котором возникла. Поэтому все случаи доминантных летальных и тяжёлых доминантных болезней, мешающих размножению, — новые мутации. Рецессивные летальные мутации, напротив, накапливаются в гетерозиготах, и их равновесная частота в популяции определяется балансом мутаций и отбора: q ≈ √μ. При μ = 10⁻⁶ q ≈ 10⁻³, и примерно каждый 500-й человек — гетерозиготный носитель такой мутации.

Расчёт по гипотезе Кнудсона. Пусть вероятность соматической мутации гена RB1 в одной клетке сетчатки за период развития — 10⁻⁷, а клеток-мишеней — 10⁷. При наследственной форме ожидаемое число опухолей на глаз — 10⁷ × 10⁻⁷ = 1, поэтому опухоль почти всегда есть, нередко в обоих глазах. При ненаследственной форме нужны две мутации в одной клетке: 10⁷ × (10⁻⁷)² = 10⁻⁷ на глаз — болезнь очень редка. Числа условные, но показывают, почему наследственная форма встречается рано и двусторонне.

30. Задания с разбором

Задание 1

Выберите три верных свойства мутаций: 1) возникают внезапно; 2) носят групповой характер; 3) наследуются; 4) всегда приспособительны; 5) ненаправленны; 6) обратимы при смене условий.

Задание 2

Кто и когда сформулировал мутационную теорию? Назовите два её положения.

Задание 3

Установите соответствие между мутациями и видами по месту возникновения: А) мутация в ДНК пластид; Б) мутация в гене β-глобина; В) мутация митохондриальной ДНК; Г) трисомия по 13-й хромосоме. 1) ядерная; 2) цитоплазматическая.

Задание 4

Почему соматические мутации не передаются потомству при половом размножении?

Задание 5

Найдите ошибки и исправьте. 1) Мутации — наследуемые изменения генетического материала. 2) Мутации всегда вредны. 3) Генные мутации видны в световой микроскоп. 4) Мутации бывают спонтанными и индуцированными. 5) Цитоплазматические мутации передаются по материнской линии.

Задание 6

У сорта яблони появилась ветвь с более крупными плодами. Как сохранить этот признак?

Задание 7

Как называют организм, часть клеток которого несёт мутацию? Когда возникает мутация, затрагивающая все клетки организма?

Задание 8

Распределите мутации по влиянию на организм: А) гомозиготность по аллелю жёлтой окраски у мышей; Б) синонимичная замена нуклеотида; В) делеция в гене CCR5 у человека; Г) гемофилия (без лечения). 1) летальная; 2) полулетальная; 3) нейтральная; 4) полезная.

Задание 9

Чем отличаются спонтанные и индуцированные мутации?

Задание 10

Кто впервые получил индуцированные мутации и каким способом?

Задание 11

Почему мутация серповидноклеточности сохраняется в некоторых популяциях Африки с высокой частотой?

Задание 12

Установите соответствие: А) мутация в сперматогонии; Б) светлый сектор на кожице яблока; В) пятно другого цвета на радужке одного глаза; Г) мутация в яйцеклетке. 1) генеративная; 2) соматическая.

Задание 13

Почему обратные мутации реже прямых?

Задание 14

Почему число новых генных мутаций у ребёнка зависит от возраста отца сильнее, чем от возраста матери?

Задание 15

Какая наследственность у пёстролистности ночной красавицы? Как это доказывается скрещиваниями?

Задание 16

Приведите два примера использования мутаций в селекции.

Задание 17

Сравните мутации и модификации по трём признакам.

Задание 18

Кошка с глазами разного цвета родила котят с обычными одинаковыми глазами. Какой вывод можно сделать о причине её разноглазости, если отец котят имел нормальные глаза?

Задание 19 (олимпиадное)

На 250 000 новорождённых выявлено 5 детей с доминантной болезнью у здоровых родителей. Оцените частоту мутации на гамету за поколение.

Задание 20 (олимпиадное)

Две независимо полученные рецессивные мутации дрозофилы дают одинаково светлые глаза. При скрещивании мутантов друг с другом все потомки F₁ красноглазые. Что это значит? Что было бы, если бы потомки были светлоглазыми?

Литература

1. Vries H. de. Die Mutationstheorie. Versuche und Beobachtungen über die Entstehung von Arten im Pflanzenreich. Leipzig: Veit, 1901–1903. Bd. 1–2.
2. Muller H. J. Artificial transmutation of the gene // Science. 1927. Vol. 66. P. 84–87. DOI: 10.1126/science.66.1699.84.
3. Enattah N. S., Sahi T., Savilahti E. et al. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia // Nature Genetics. 2002. Vol. 30. P. 233–237. DOI: 10.1038/ng826.
4. Samson M., Libert F., Doranz B. J. et al. Resistance to HIV-1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene // Nature. 1996. Vol. 382. P. 722–725. DOI: 10.1038/382722a0.
5. Bhattacharyya M. K., Smith A. M., Ellis T. H. N. et al. The wrinkled-seed character of pea described by Mendel is caused by a transposon-like insertion in a gene encoding starch-branching enzyme // Cell. 1990. Vol. 60. P. 115–122. DOI: 10.1016/0092-8674(90)90721-P.
6. Lynch M. Rate, molecular spectrum, and consequences of human mutation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2010. Vol. 107. P. 961–968. DOI: 10.1073/pnas.0912629107.
7. Haldane J. B. S. The rate of spontaneous mutation of a human gene // Journal of Genetics. 1935. Vol. 31. P. 317–326. DOI: 10.1007/BF02982403.
8. Knudson A. G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1971. Vol. 68. P. 820–823. DOI: 10.1073/pnas.68.4.820.
9. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по биологии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.