SOCl₂ и PBr₃: как превратить спирт в галогеналкан

Спирт и галогеналкан отличаются одной группой: вместо OH — атом хлора или брома. Казалось бы, достаточно взять бромид-ион и заместить им гидроксильную группу по механизму S_N2. Но такая реакция не идёт: гидроксид-ион — сильное основание и не уходит от атома углерода. Сначала атом кислорода нужно «переделать» в часть хорошей уходящей группы, и лучше всего это получается с тионилхлоридом SOCl₂ и трибромидом фосфора PBr₃. Оба реагента сначала связываются с атомом кислорода спирта, а затем галогенид-ион вытесняет эту группу с тыла. Реакция идёт в мягких условиях, без карбокатиона: скелет молекулы не перестраивается, а конфигурация стереоцентра обращается, и результат можно предсказать заранее.

Самое интересное начинается, если убрать из колбы пиридин: тионилхлорид тогда даёт хлорид с той же конфигурацией, что у исходного спирта. Это поведение назвали механизмом S_Ni, и о его природе спорят с 1930-х годов. Если вы ещё не знакомы с замещением у насыщенного атома углерода, начните со статей «Реакция S_N2» и «Реакция S_N1».

• Почему группа OH не уходит сама
• Как активировать гидроксильную группу
• Как изучали эти реакции
• Тионилхлорид: строение и свойства
• Механизм реакции с SOCl₂ и пиридином
• Зачем нужен пиридин
• Без пиридина: механизм S_Ni
• Растворитель меняет стереохимию
• Как предсказать конфигурацию продукта
• Трибромид фосфора
• Механизм реакции с PBr₃
• Стехиометрия и фосфористая кислота
• PCl₃, PCl₅, PI₃ и POCl₃
• Третичные спирты
• Неопентильные спирты
• Почему не HCl и HBr
• Тозилаты и мезилаты
• Как получить продукт с нужной конфигурацией
• Реакция Аппеля и реакция Мицунобу
• Аллильные и бензиловые спирты
• Побочные реакции
• Тионилхлорид и карбоновые кислоты
• Современные каталитические методы
• Галогеналканы из спиртов в синтезе
• Как это делают в лаборатории
• Все реагенты в одной таблице
• Разбор по шагам: четыре реакции
• Практикум
• Типичные ошибки
• Частые вопросы
• Что нужно знать к ЕГЭ
• Для олимпиад
• Задания с разбором
• Литература

1. Почему группа OH не уходит сама

В реакции нуклеофильного замещения уходящая группа забирает с собой пару электронов связи с атомом углерода. Уходит она тем легче, чем устойчивее получающаяся частица, а устойчивость аниона удобно оценивать по силе его сопряжённой кислоты: чем сильнее кислота HX, тем слабее основание X⁻ и тем охотнее оно отрывается от атома углерода. Бромид-ион — сопряжённое основание бромоводородной кислоты (pK_a ≈ −9), хлорид-ион — соляной (pK_a ≈ −7). Гидроксид-ион — сопряжённое основание воды (pK_a = 15,7). Разница — около 25 единиц pK_a, то есть гидроксид-ион как основание примерно в 10²⁵ раз сильнее бромид-иона. Такой «жадный» к протону и к атому углерода анион не уходит, и реакция

CH₃CH₂OH + Br⁻ → CH₃CH₂Br + OH⁻

не идёт: обратная реакция, гидролиз бромэтана щёлочью, выгоднее и быстрее [1, 2].

Дело не в прочности связи C–O. Средние энергии связей C–O (≈ 358 кДж/моль) и C–Cl (≈ 339 кДж/моль) близки, а реакция этанола с хлороводородом в газовой фазе даже немного экзотермична: по стандартным энтальпиям образования ΔH ≈ −27 кДж/моль. Мешает кинетика: в переходном состоянии S_N2 связь C–O должна наполовину разорваться, а отрицательный заряд — частично перейти на атом кислорода. Для гидроксид-иона это очень невыгодно, и энергия активации оказывается слишком высокой.

Отсюда общий приём: атом кислорода не удаляют, а делают частью другой, устойчивой частицы. Если присоединить к нему протон, уходить будет молекула воды — сопряжённое основание иона гидроксония (pK_a = −1,7). Если связать атом кислорода с атомом серы или фосфора, уходящей группой станет анион кислоты серы или фосфора, который к тому же сразу распадается или прочно связан. В обоих случаях группа OH превращается из плохой уходящей группы в хорошую, и галогенид-ион может её вытеснить.

2. Как активировать гидроксильную группу

Способов несколько, и они отличаются тем, что происходит с атомом углерода, связанным с атомом кислорода. Это важно для стереохимии и для того, перестроится ли скелет.

Протонирование. Концентрированные HCl, HBr и HI протонируют спирт, вода уходит, и галогенид-ион замещает её. У первичных спиртов это S_N2, у третичных и многих вторичных — S_N1 через карбокатион, со всеми его последствиями: рацемизацией и перегруппировками.

Сложный эфир неорганической кислоты. Тионилхлорид превращает спирт в алкилхлорсульфит ROS(O)Cl, трибромид фосфора — в алкилдибромфосфит ROPBr₂. Связь C–O при этом не рвётся. Затем галогенид-ион, который выделился на первой стадии, атакует атом углерода по S_N2.

Сульфонат. Тозилхлорид TsCl или мезилхлорид MsCl в пиридине дают тозилат или мезилат, и уже в отдельной стадии любой нуклеофиль, в том числе галогенид-ион, замещает сульфонат.

Фосфониевая соль. В реакциях Аппеля и Мицунобу атом кислорода спирта связывается с атомом фосфора трифенилфосфина, а затем уходит в виде оксида трифенилфосфина. Среда при этом практически нейтральная.

Тионилхлорид и трибромид фосфора удобны тем, что делают обе стадии в одной колбе: реагент активирует группу OH и сам же поставляет нуклеофил — хлорид- или бромид-ион.

3. Как изучали эти реакции

Тионилхлорид впервые получили в 1849 году независимо Ж.-Ф. Персоз с Блохом во Франции и П. Кремерс в Германии: они пропускали сернистый газ над пентахлоридом фосфора. Чистое вещество выделил перегонкой Г. Шифф в 1857 году, он же дал название «тионилхлорид». Уже через два года Г. Кариус заметил, что новый реагент превращает спирты в хлоралканы, а кислоты — в хлорангидриды [3, 4, 5, 6].

Галогениды фосфора применяли ещё раньше. Пентахлорид фосфора был стандартным способом заменить группу OH на хлор во второй половине XIX века, а смесь красного фосфора с бромом или иодом, которая даёт трибромид или трииодид фосфора прямо в колбе, вошла в практику как самый надёжный способ получения бромалканов и иодалканов.

В 1911 году французский химик Ж. Дарзан показал, что тионилхлорид в присутствии третичного амина (пиридина или диметиланилина) хлорирует спирты чище и в более мягких условиях [7]. Тогда же стало ясно, что стереохимия зависит от условий: один и тот же оптически активный спирт с тионилхлоридом без основания и с пиридином даёт хлориды противоположного знака вращения.

Объяснение пришло после работ Э. Хьюза и К. Ингольда, которые в 1930-х годах разделили замещение на S_N1 и S_N2. В 1937 году в статье о вальденовском обращении У. Каудри, Хьюз, Ингольд, С. Мастерман и А. Скотт ввели обозначение S_Ni — «внутреннее нуклеофильное замещение» — для реакций, которые идут с сохранением конфигурации [8]. В 1952 году Э. Льюис и Ч. Бузер выделили вторичные алкилхлорсульфиты, изучили кинетику их разложения и показали, что реакция ускоряется в полярных растворителях: значит, в ней участвует ионная пара [9]. Квантово-химические расчёты П. Шрайнера, П. фон Р. Шлейера и Р. Хилла в 1993–1994 годах уточнили эту картину [10, 11].

Вторая половина XX века дала химикам мягкие реагенты на основе фосфинов. Х. Райдон предложил в 1953 году трифенилфосфит с иодметаном — он позволяет получить даже неопентилиодид без перегруппировки [12]. О. Мицунобу в 1967 году и Р. Аппель в 1970-х годах разработали реакции, в которых атом кислорода спирта уходит в оксид трифенилфосфина [13, 14]. С 2010 года появились каталитические варианты этих реакций, в которых фосфорный или органический катализатор используется многократно [15, 16, 17].

4. Тионилхлорид: строение и свойства

Тионилхлорид SOCl₂ — бесцветная или желтоватая жидкость с резким запахом, т. кип. 74,6 °C, плотность 1,64 г/см³ [18]. В молекуле атом серы связан с двумя атомами хлора и атомом кислорода и несёт неподелённую пару, поэтому молекула пирамидальная, как молекула аммиака.

SOCl₂ по правилу октета

SOCl₂, традиционная запись

PBr₃

SO₂

Традиционно тионилхлорид изображают с двойной связью S=O. Но тогда у атома серы оказывается десять электронов, а правило октета для элемента третьего периода выполняется так же, как для элементов второго. Квантово-химический анализ показывает, что d-орбитали серы в связывании почти не участвуют, а связь S–O — сильно поляризованная одинарная, укреплённая притяжением зарядов S⁺ и O⁻ [19]. Поэтому точнее формула с формальными зарядами: у атома серы три связи и одна неподелённая пара — ровно восемь электронов. Двойную черту по традиции ещё часто рисуют, и это та же молекула. Важно другое: атом серы несёт значительный положительный заряд и легко принимает пару электронов нуклеофила, а связи S–Cl рвутся гетеролитически, отдавая хлорид-ион.

С водой тионилхлорид реагирует бурно:

SOCl₂ + H₂O → SO₂↑ + 2HCl↑

Поэтому работать с ним нужно в сухой посуде и под тягой, а исходный спирт и растворитель — высушить. Та же реакция — главное преимущество реагента: побочные продукты SO₂ (т. кип. −10 °C) и HCl — газы, они сами уходят из смеси, и равновесие смещается к продуктам. Остаток тионилхлорида легко отогнать. В промышленности его получают из оксида серы(VI) и дихлорида серы: SO₃ + SCl₂ → SOCl₂ + SO₂ [18]. Больше всего тионилхлорида расходуют на синтез лекарств и средств защиты растений.

5. Механизм реакции с SOCl₂ и пиридином

Суммарное уравнение для первичного или вторичного спирта в присутствии пиридина:

ROH + SOCl₂ + C₅H₅N → RCl + SO₂ + C₅H₅NH⁺Cl⁻

Реакция идёт в три стадии [1, 2, 20].

стадия 1: спирт атакует атом серы

стадия 2: пиридин отрывает протон — алкилхлорсульфит

стадия 3: хлорид-ион атакует с тыла (S_N2)

Стадия 1. Спирт атакует атом серы. Неподелённая пара атома кислорода спирта образует связь с атомом серы, и одновременно уходит хлорид-ион: это нуклеофильное замещение, но не у атома углерода, а у атома серы. Атом кислорода теперь образует три связи и несёт положительный заряд. Важная деталь: связь C–O на этой стадии не затрагивается, поэтому стереоцентр, если он есть, пока сохраняет конфигурацию.

Стадия 2. Пиридин отрывает протон. Получившийся катион — сильная кислота, и пиридин забирает у него протон. Образуется нейтральный алкилхлорсульфит ROS(O)Cl — эфир несуществующей в свободном виде хлорсернистой кислоты — и хлорид пиридиния. Алкилхлорсульфиты простых спиртов можно выделить и даже перегнать в вакууме; именно с ними работали Льюис и Бузер [9].

Стадия 3. Хлорид-ион атакует атом углерода с тыла. Это уже обычная S_N2. Уходящая группа — анион ClSO₂⁻ — на самом деле не существует как отдельная частица: связь C–O рвётся, и одновременно пара электронов переходит на связь с атомом серы, а связь S–Cl разрывается. В итоге выделяются молекула SO₂ и хлорид-ион. Распад уходящей группы на газ делает стадию необратимой, а сама группа OS(O)Cl уходит не хуже, чем тозилат.

Обратите внимание на три стрелки на последней стадии. Первая — от неподелённой пары хлорид-иона к атому углерода. Вторая — от связи C–O к связи O–S: пара электронов не остаётся на атоме кислорода, а образует вторую связь с атомом серы. Третья — от связи S–Cl к атому хлора. Атом серы не превышает октета ни на одной стадии: у него всегда три связи и одна неподелённая пара.

Стереохимический итог — обращение. Хлорид-ион подходит с той стороны, которая противоположна атому кислорода, и три другие группы «выворачиваются», как при любой S_N2. Из (R)-бутан-2-ола получается (S)-2-хлорбутан.

6. Зачем нужен пиридин

Пиридин C₅H₅N — слабое основание (pK_a иона пиридиния 5,2) и хороший растворитель для органических веществ. В реакции с тионилхлоридом он выполняет сразу несколько задач.

Связывает хлороводород. Без основания каждая молекула спирта выделяет молекулу HCl. Сильная кислота разрушает чувствительные группы (ацетали, трет-бутиловые эфиры, защитные группы Boc) и может перевести вторичный спирт в карбокатион. Пиридин превращает HCl в хлорид пиридиния, и среда остаётся почти нейтральной.

Поставляет «свободный» хлорид-ион. Хлорид пиридиния растворим в смеси и диссоциирован, поэтому в растворе много хлорид-ионов, которые способны атаковать хлорсульфит с тыла. Без пиридина хлороводород уходит из раствора газом, и внешнему нуклеофилу взяться неоткуда.

Может активировать сам реагент. Пиридин — нуклеофил: он атакует атом серы хлорсульфита и вытесняет хлорид-ион, образуя катион R–O–S(O)–NC₅H₅⁺. Такая группа уходит ещё лучше, а освободившийся хлорид-ион оказывается снаружи, готовым к атаке с тыла [2]. Это один из примеров нуклеофильного катализа пиридином.

Вместо пиридина берут и другие третичные амины — триэтиламин, диизопропилэтиламин. Иногда достаточно каталитического количества основания: в 1947 году У. Джеррард и Ф. Френч показали, что меньше 0,1 моль пиридина или его гидрохлорида на моль спирта хватает, чтобы после нагревания при 65–80 °C отогнать хлорид прямо из реакционной смеси с выходом до 95 % [21]. Но если нужна чистая инверсия стереоцентра, пиридин берут хотя бы в эквивалентном количестве.

У пиридина есть и обратная сторона. Как основание он может отрывать протон от β-атома углерода, и у пространственно затруднённых вторичных спиртов вместе с хлоридом образуется алкен. Классический пример — оксихлорид фосфора POCl₃ в пиридине, который при охлаждении превращает спирты не в хлориды, а в алкены по механизму E2 (раздел «PCl₃, PCl₅, PI₃ и POCl₃»).

7. Без пиридина: механизм S_Ni

Если оптически активный вторичный спирт нагреть с тионилхлоридом без основания (без растворителя, в хлороформе или в толуоле), образуется хлорид с сохранением конфигурации: (R)-октан-2-ол даёт преимущественно (R)-2-хлороктан, а не (S) [8, 9]. По механизму S_N2 так получиться не может: хлорид-ион, атакующий с тыла, всегда обращает конфигурацию. Значит, атом хлора приходит с той же стороны, где был атом кислорода.

Ингольд назвал этот путь S_Ni: substitution, nucleophilic, internal — внутреннее нуклеофильное замещение. Нуклеофил — атом хлора самого хлорсульфита, поэтому ему не нужно огибать молекулу и подходить с тыла. Первая стадия та же, что с пиридином: образуется алкилхлорсульфит. Дальше без внешнего хлорид-иона события развиваются иначе.

ионизация: тесная ионная пара

хлорид-ион присоединяется с той же стороны

Ионизация. Связь C–O рвётся гетеролитически, и пара электронов уходит к атому кислорода. Получается карбокатион, а рядом с ним — анион хлорсульфита. Ионы не успевают разойтись: они окружены общей «клеткой» из молекул растворителя и образуют тесную ионную пару. Анион находится там же, где был атом кислорода, то есть с одной стороны плоского карбокатиона.

Распад аниона и возврат хлора. Анион ClSO₂⁻ распадается на SO₂ и хлорид-ион, и этот хлорид-ион, оказавшийся у той же грани карбокатиона, сразу образует связь с атомом углерода. Скорость этого «возврата» выше, чем скорость поворота катиона внутри пары, и конфигурация сохраняется.

Льюис и Бузер нашли, что вторичные хлорсульфиты разлагаются по первому порядку, без участия второй молекулы, и с сохранением конфигурации, а позднейшие измерения показали, что в полярных растворителях разложение резко ускоряется [9, 10]. Это значит, что в переходном состоянии развивается разделение зарядов — положительный заряд на атоме углерода. Ионизацию сопровождает и отщепление: часть ионных пар теряет протон и даёт алкен. Иногда S_Ni изображают иначе — как согласованный процесс с четырёхцентровым переходным состоянием, в котором атом хлора «переползает» от серы к углероду. Расчёты Шрайнера, Шлейера и Хилла показали, что уже для этилхлорсульфита путь S_Ni выгоднее атаки с тыла и в газовой фазе, и в любых растворителях: катионный центр стабилизирован сверхсопряжением, а у вторичных субстратов катион ещё устойчивее. У метилхлорсульфита, напротив, в полярной среде выгоднее атака с тыла [11]. Те же авторы с помощью ЯМР обнаружили, что алкоксисульфинильные катионы ROSO⁺ бывают устойчивы, и предложили ещё один порядок событий: сначала от атома серы уходит хлорид-ион, а затем катион теряет SO₂ одновременно с присоединением хлорид-иона с фронта [10]. Обе картины объясняют главное — хлор приходит с той же стороны, где был кислород.

Сохранение конфигурации при S_Ni редко бывает полным. В зависимости от субстрата и растворителя часть ионных пар успевает «повернуться» или разойтись, и хлорид получается частично рацемизованным. Для синтеза нужной конфигурации надёжнее путь S_N2 с пиридином или двойное обращение (раздел «Как получить продукт с нужной конфигурацией»).

8. Растворитель меняет стереохимию

Стереохимия реакции тионилхлорида зависит от растворителя сильнее, чем у большинства реакций замещения. Это хорошо видно на одном и том же хлорсульфите [2, 22].

Пиридин или другой амин — обращение. Внешний хлорид-ион атакует с тыла.

Без растворителя, толуол, хлороформ — преимущественно сохранение. Работает S_Ni в ионной паре.

Диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир — сохранение, но по другой причине. Атом кислорода эфира — нуклеофил. Он атакует атом углерода хлорсульфита с тыла (первое обращение), и получается оксониевый катион, в котором молекула растворителя связана с атомом углерода. Затем хлорид-ион замещает молекулу эфира, тоже с тыла (второе обращение). Два обращения дают в сумме сохранение. Такой механизм называют участием растворителя.

Вывод для практики: если в методике указан «тионилхлорид в диоксане» или «тионилхлорид без основания», ожидайте сохранения конфигурации, а если указан пиридин — обращения. На экзамене и в олимпиадных задачах обычно подразумевают S_N2 с пиридином; если пиридин не упомянут, стоит указать, что возможна S_Ni.

9. Как предсказать конфигурацию продукта

Чтобы нарисовать продукт с правильной стереохимией, удобно действовать по шагам.

Почти всегда буква R или S при обращении меняется на противоположную. Причина в том, что и атом кислорода, и атом хлора или брома — самые старшие заместители при стереоцентре: они имеют наибольший атомный номер среди атомов, связанных с этим атомом углерода. Галоген встаёт на место группы OH и получает тот же номер в ряду старшинства — первый. Если пространственное расположение обратилось, а номера остались на тех же местах, буква меняется.

Исключение возникает, когда при стереоцентре есть ещё один заместитель, первый атом которого тяжелее кислорода, но легче галогена (например, атом серы), или когда такой атом тяжелее и галогена. Тогда номера меняются местами, и буква может сохраниться при настоящем обращении. Поэтому правило «R становится S» не заменяет проверки: после того как нарисован продукт, его конфигурацию определяют заново по правилам Кана — Ингольда — Прелога (подробно — в статье «R- и S-конфигурация»).

В циклах обращение видно ещё проще — по цис- и транс-изомерам. Цис-4-метилциклогексанол с PBr₃ даёт транс-1-бром-4-метилциклогексан, а транс-спирт — цис-бромид.

цис-4-метилциклогексанол → транс-1-бром-4-метилциклогексан

10. Трибромид фосфора

Трибромид фосфора PBr₃ — бесцветная тяжёлая жидкость (плотность 2,85 г/см³, т. кип. 173 °C), которая дымит на воздухе: влага гидролизует её до бромоводорода и фосфористой кислоты [1]:

PBr₃ + 3H₂O → H₃PO₃ + 3HBr

У атома фосфора три связи P–Br и неподелённая пара, молекула пирамидальная. Атом фосфора — электрофильный центр: связи P–Br сильно поляризованы, бромид-ион — хорошая уходящая группа, а у фосфора есть свободная σ*-орбиталь, которая принимает пару электронов нуклеофила. Одновременно атом фосфора обладает большим сродством к кислороду: связь P–O одна из самых прочных связей фосфора, и именно её образование делает реакцию выгодной.

Вместо готового трибромида часто берут красный фосфор и бром: они реагируют прямо в колбе со спиртом, 2P + 3Br₂ → 2PBr₃. Так же получают иодалканы — из спирта, красного фосфора и иода. Трииодид фосфора неустойчив, и его не хранят, а генерируют в смеси.

11. Механизм реакции с PBr₃

Механизм похож на механизм с тионилхлоридом, только активирует спирт атом фосфора [1, 2].

Стадия 1. Спирт атакует атом фосфора. Неподелённая пара атома кислорода образует связь с атомом фосфора, и уходит бромид-ион. Получается катион — протонированный алкилдибромфосфит R–O⁺(H)–PBr₂. Связь C–O снова не затронута.

Стадия 2. Бромид-ион атакует атом углерода с тыла. Группа –O(H)–PBr₂ — отличная уходящая группа: она уходит в виде нейтральной молекулы HOPBr₂. Реакция идёт по S_N2, конфигурация обращается: из (R)-бутан-2-ола получается (S)-2-бромбутан.

Какой порядок событий — сначала отрыв протона, потом атака бромид-иона или наоборот — зависит от условий. Если в смеси есть пиридин, он может отнять протон, и бромид-ион атакует нейтральный алкилдибромфосфит. Без основания атаке подвергается протонированная форма, она реагирует быстрее. Для стереохимии это неважно: связь C–O рвётся в обоих случаях только на стадии S_N2.

Почему с PBr₃ нет «своего» S_Ni? В хлорсульфите атом хлора связан с тем же атомом серы, что и атом кислорода, и уходящая группа распадается, высвобождая хлорид-ион прямо у атома углерода. В дибромфосфите группа HOPBr₂ уходит целиком и не распадается, а бромид-ион приходит снаружи. Поэтому трибромид фосфора надёжно даёт обращение, если только субстрат не склонен к S_N1.

12. Стехиометрия и фосфористая кислота

Молекула HOPBr₂, которая уходит на второй стадии, сама содержит две связи P–Br и может прореагировать со второй молекулой спирта, а затем с третьей. В идеальном случае одна молекула PBr₃ превращает в бромиды три молекулы спирта:

3ROH + PBr₃ → 3RBr + H₃PO₃

фосфористая кислота: две таутомерные формы

Фосфористая кислота H₃PO₃ существует почти целиком в виде таутомера, в котором атом водорода связан с атомом фосфора, а кислотных групп OH только две: поэтому она двухосновная. По правилу октета эту форму изображают со связью P⁺–O⁻; традиционная запись — HP(O)(OH)₂ с двойной связью P=O. Именно образование очень прочной фосфорильной связи — термодинамическая движущая сила всей реакции.

На практике каждая следующая связь P–Br реагирует медленнее предыдущей, поэтому берут не ровно 1/3 моль PBr₃ на моль спирта, а 0,35–0,5 моль. Реагент прибавляют по каплям при 0 °C или ниже: реакция экзотермична, а при нагревании усиливаются побочные процессы — образование алкилфосфитов и отщепление. Методика «Органических синтезов» для изобутилбромида подчёркивает, что трибромид фосфора даёт более чистый продукт с более высоким выходом, чем смесь бромоводородной и серной кислот [23].

13. PCl₃, PCl₅, PI₃ и POCl₃

Трихлорид фосфора PCl₃ реагирует со спиртами так же, как PBr₃, но хлориды получаются хуже: хлорид-ион — более слабый нуклеофил, чем бромид-ион, и значительная часть спирта превращается в эфиры фосфористой кислоты. Поэтому для хлоридов предпочитают тионилхлорид.

Пентахлорид фосфора PCl₅ реагирует бурно уже при комнатной температуре:

ROH + PCl₅ → RCl + POCl₃ + HCl↑

Эту реакцию часто приводят в школьных учебниках и заданиях как способ получить хлоралкан. Выделение хлороводорода — качественная проба на гидроксильную группу. Недостатки — кислая среда и продукт POCl₃ (т. кип. 106 °C), который отделять труднее, чем газы тионилхлорида. Стереохимия у вторичных спиртов чаще всего обращение, но бывает и частичная рацемизация: PCl₅ — источник кислоты и хлорид-ионов одновременно.

Трииодид фосфора генерируют из красного фосфора и иода. Иодид-ион — самый сильный нуклеофил из галогенид-ионов, и реакция идёт легко. Йодоводородная кислота сама по себе тоже превращает спирты в иодиды, но она ещё и восстанавливает иодалканы до алканов.

Оксихлорид фосфора POCl₃ в пиридине — реагент другого назначения. Он, как и тионилхлорид, связывается с атомом кислорода спирта, образуя дихлорфосфат ROP(O)Cl₂. Но хлорид-ион с этой группой почти не реагирует, а пиридин отрывает протон у β-атома углерода, и происходит отщепление E2. Так получают алкены из вторичных и третичных спиртов без кислоты и без перегруппировок — в отличие от дегидратации серной кислотой.

14. Третичные спирты

Тионилхлорид и трибромид фосфора хорошо работают с первичными и вторичными спиртами, а с третичными — плохо. Причина та же, по которой третичные галогениды не вступают в S_N2: три алкильные группы при атоме углерода закрывают тыл, и галогенид-ион не может подойти к нему со стороны, противоположной уходящей группе [1].

Третичный хлорсульфит или дибромфосфит при этом образуется. Но дальше он либо ионизируется с образованием третичного карбокатиона, который даёт смесь галогенида и алкена (в присутствии пиридина — в основном алкена), либо просто не реагирует при низкой температуре. Чистого продукта не получается.

Зато третичным спиртам не нужен «мягкий» реагент. Третичный карбокатион образуется легко, перегруппировываться ему обычно некуда, а стереоцентра у третичного атома углерода с тремя одинаковыми группами нет. Поэтому 2-метилпропан-2-ол превращают в 2-хлор-2-метилпропан, просто взбалтывая его с концентрированной соляной кислотой при комнатной температуре: реакция идёт по S_N1 за несколько минут. На этом основана и проба Лукаса (подробнее — в статье «S_N1 или S_N2»).

15. Неопентильные спирты

Неопентиловый спирт (2,2-диметилпропан-1-ол) формально первичный, но три метильные группы у соседнего атома углерода закрывают тыл не хуже, чем у третичного атома. S_N2 у неопентильного атома углерода идёт примерно в сто тысяч раз медленнее, чем у этильного. С тионилхлоридом и трибромидом фосфора он реагирует медленно, а при нагревании часть хлорсульфита ионизируется, и первичный катион сразу перестраивается сдвигом метильной группы. Продукт — смесь, в которой много перегруппированного 2-галоген-2-метилбутана.

Для таких субстратов придумали реагенты, у которых уходящая группа уходит особенно легко, а нуклеофил атакует быстро. Райдон получил неопентилиодид из неопентилового спирта, трифенилфосфита (C₆H₅O)₃P и иодметана с выходом 64–75 % и без перегруппировки [12, 24]. Иодметан превращает фосфит в фосфониевую соль [(C₆H₅O)₃PCH₃]⁺I⁻, спирт вытесняет из неё одну феноксигруппу, а затем иодид-ион по S_N2 атакует атом углерода спирта. Уходит нейтральный эфир метилфосфоновой кислоты, и образование в нём прочной фосфорильной связи P–O компенсирует медленную атаку у неопентильного атома углерода.

16. Почему не HCl и HBr

Галогеноводородные кислоты дешевле и проще в работе, и первичные спирты с ними действительно превращаются в галогениды: бутан-1-ол с бромидом натрия и серной кислотой даёт 1-бромбутан с хорошим выходом. Зачем тогда тионилхлорид и трибромид фосфора? Причин три [1].

Кислотная среда. Многие молекулы не выдерживают концентрированной кислоты: ацетали и кетали гидролизуются, трет-бутиловые эфиры и защитная группа Boc отщепляются, двойные связи присоединяют HX, третичные спирты в той же молекуле отщепляют воду. Тионилхлорид с пиридином и особенно реакция Аппеля проходят в практически нейтральной среде.

Стереохимия. Вторичный спирт в сильной кислоте частично реагирует по S_N1. Через плоский карбокатион конфигурация теряется, и из оптически активного спирта получается частично или полностью рацемизованный галогенид. С PBr₃ или SOCl₂ и пиридином замещение идёт по S_N2 с полным обращением.

Перегруппировки. Вторичный карбокатион, у которого рядом есть третичный атом углерода, перестраивается гидридным или метильным сдвигом. 3-Метилбутан-2-ол с бромоводородом даёт в основном 2-бром-2-метилбутан: бром оказывается не там, где была группа OH. С трибромидом фосфора карбокатиона нет, и получается 2-бром-3-метилбутан.

У первичных спиртов и HX, и PBr₃ дают один и тот же продукт, потому что первичный карбокатион не образуется. Выбор реагента там определяется удобством и чувствительностью других групп.

17. Тозилаты и мезилаты

Есть и третий путь активации — сульфонаты. Спирт реагирует с п-толуолсульфонилхлоридом TsCl (тозилхлоридом) или метансульфонилхлоридом MsCl (мезилхлоридом) в пиридине. Атом кислорода спирта атакует атом серы, хлорид-ион уходит, пиридин отрывает протон — получается тозилат ROTs или мезилат ROMs. Это та же логика, что и у тионилхлорида, но с важным отличием: сульфонат-ион TsO⁻ устойчив и не распадается, поэтому замещение во вторую стадию проводят отдельно, с тем нуклеофилом, который нужен [1, 25].

(R)-спирт → (R)-тозилат → (S)-2-хлорбутан

Связь C–O при тозилировании не рвётся, поэтому тозилат имеет ту же конфигурацию, что спирт. Именно этим в 1923 году воспользовался Г. Филлипс: превращая оптически активные спирты в тозилаты и замещая их, он доказал, что обращение происходит именно на стадии замещения, а не при образовании эфира [25]. Затем хлорид-, бромид- или иодид-ион (в виде LiCl, LiBr, NaI в ДМФА или ацетоне) замещает тозилат по S_N2 с обращением.

Итог тот же, что с тионилхлоридом и пиридином, — галогенид с обращённой конфигурацией, но в две стадии. Выгода в гибкости: из одного тозилата можно получить и хлорид, и бромид, и иодид, и фторид (с фторидом тетрабутиламмония), а также нитрил, азид, простой эфир или тиоэфир. Тозилат обычно кристаллический, его удобно очищать, а реакции идут при комнатной температуре.

18. Как получить продукт с нужной конфигурацией

В синтезе часто нужно не просто заменить группу OH на галоген, а получить определённый стереоизомер. Сочетая реакции с обращением и без него, можно получить любую конфигурацию [2, 26].

Сложнее всего получить галогенид с той же конфигурацией, что у спирта. S_Ni для этого ненадёжна: сохранение редко бывает полным. Надёжнее двойное обращение — например, сначала обратить сам спирт реакцией Мицунобу с п-нитробензойной кислотой и гидролизом эфира, а затем заместить группу OH трибромидом фосфора или тионилхлоридом с пиридином. Два обращения в сумме дают сохранение.

Если галогенид — не цель, а промежуточное вещество, двойное обращение получается само. (R)-Бутан-2-ол с трибромидом фосфора даёт (S)-2-бромбутан, а тот с цианидом натрия в ДМСО — (R)-2-метилбутаннитрил: группа CN стоит в пространстве там же, где была группа OH.

(R) → (S) → (R): два обращения

19. Реакция Аппеля и реакция Мицунобу

Тионилхлорид и трибромид фосфора выделяют кислоту или сами её образуют. Если в молекуле есть группы, которые не переносят даже следов HCl или HBr, используют реагенты на основе трифенилфосфина Ph₃P. Их общий принцип — та же активация атома кислорода, только связывается он с атомом фосфора(V), а уходящей группой становится оксид трифенилфосфина Ph₃P⁺–O⁻. Связь P–O в нём настолько прочна, что её образование «тянет» за собой всю реакцию.

Реакция Аппеля. Трифенилфосфин и тетрабромметан (для хлоридов — тетрахлорметан или гексахлорэтан) в дихлорметане при комнатной температуре превращают спирт в галогенид [14].

реакция Аппеля

Механизм идёт в несколько стадий. Трифенилфосфин атакует атом брома в CBr₄ и образует ионную пару: катион бромтрифенилфосфония Ph₃P⁺–Br и анион CBr₃⁻. Анион CBr₃⁻ — сильное основание, он отрывает протон у спирта и превращается в бромоформ CHBr₃. Алкоголят-ион атакует атом фосфора и вытесняет бромид-ион: получается алкоксифосфониевый катион R–O–P⁺Ph₃. Наконец, бромид-ион атакует атом углерода с тыла, и уходит Ph₃PO. У вторичных спиртов конфигурация обращается.

Недостаток реакции Аппеля — побочные продукты: на каждый моль галогенида получается моль оксида трифенилфосфина (M = 278 г/моль), который трудно отделить хроматографией. Тетрахлорметан к тому же токсичен и разрушает озоновый слой, поэтому от него почти отказались.

Реакция Мицунобу. Трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат (DEAD) или его диизопропиловый аналог (DIAD) активируют спирт так же — через алкоксифосфониевый катион. Но нуклеофилом здесь служит не галогенид-ион, а сопряжённое основание кислоты, которую добавляют в смесь: карбоновой кислоты, фенола, имида, азотистоводородной кислоты [13, 26]. Важное условие — кислота должна быть достаточно сильной (pK_a примерно до 13), иначе она не протонирует промежуточный бетаин. Реакция Мицунобу — главный способ обратить конфигурацию вторичного спирта: с п-нитробензойной кислотой получают сложный эфир с обращённой конфигурацией, а его гидролиз даёт спирт-энантиомер (точнее — эпимер, если стереоцентров несколько).

20. Аллильные и бензиловые спирты

Аллильные спирты (группа OH у атома углерода рядом с двойной связью) реагируют с тионилхлоридом и трибромидом фосфора быстро, но продукт бывает неожиданным. Бут-2-ен-1-ол (кротиловый спирт) с тионилхлоридом даёт смесь двух хлоридов: 1-хлорбут-2-ен, где атом хлора стоит там же, где была группа OH, и 3-хлорбут-1-ен, где атом хлора присоединился к другому концу аллильной системы, а двойная связь сместилась.

Второй продукт может получаться тремя путями [2, 22]. Во-первых, хлорид-ион атакует не атом C1, а атом C3 двойной связи, π-связь смещается, и хлорсульфит уходит с другого конца — это механизм S_N2′. Во-вторых, без основания хлорсульфит может распадаться через шестичленное циклическое переходное состояние: атом хлора, связанный с атомом серы, присоединяется к атому C3 с той же стороны молекулы, двойная связь смещается, и уходит SO₂ — это механизм S_Ni′. В-третьих, ионизация даёт аллильный катион, у которого положительный заряд распределён между атомами C1 и C3, и хлорид-ион присоединяется к любому из них. Соотношение продуктов зависит от растворителя, температуры и от того, есть ли пиридин. Поэтому для аллильных спиртов, у которых важно положение атома галогена, лучше брать реакцию Аппеля или мезилат с хлоридом лития: у них аллильная перегруппировка выражена слабее.

Бензиловые спирты легко дают бензилхлориды и бензилбромиды: и S_N2 у бензильного атома углерода идёт быстро, и бензильный катион устойчив. Последнее — палка о двух концах. Оптически активный 1-фенилэтанол с PBr₃ или SOCl₂ даёт продукт с обращением, но частично рацемизованный: часть молекул реагирует через бензильный катион. Для бензиловых спиртов с электронодонорными заместителями (например, с группой OCH₃ в пара-положении) катион настолько устойчив, что замещение идёт преимущественно по S_N1.

21. Побочные реакции

Диалкилсульфиты. Хлорсульфит ROS(O)Cl сам может реагировать со второй молекулой спирта: 2ROH + SOCl₂ → (RO)₂SO + 2HCl [2]. Это происходит, если спирт в избытке. Поэтому спирт прибавляют к тионилхлориду, а не наоборот, и берут избыток реагента — 1,2–2 эквивалента.

Циклические сульфиты. У 1,2- и 1,3-диолов обе группы OH связываются с одним атомом серы, и образуется пятичленный или шестичленный цикл. Из этиленгликоля получается этиленсульфит (1,3,2-диоксатиолан-2-оксид), а до дихлорида дело не доходит. Циклические сульфиты окисляют тетраоксидом рутения (из каталитического RuCl₃ и NaIO₄) до циклических сульфатов. К. Шарплесс назвал их «эпоксидами, только более реакционноспособными»: нуклеофил раскрывает цикл по S_N2 у одного из атомов углерода, и из диола можно получить продукт замещения одной группы OH с обращением [27].

Отщепление. У вторичных спиртов с разветвлением рядом со стереоцентром и у третичных спиртов часть вещества превращается в алкены — по E2 под действием пиридина или по E1 из ионной пары. Чтобы уменьшить отщепление, реакцию ведут при низкой температуре, а пиридин не берут в большом избытке.

Эфиры фосфористой кислоты. С PBr₃ и PCl₃ часть спирта остаётся в виде алкилфосфитов (RO)PBr₂, (RO)₂PBr и (RO)₃P, которые не успели прореагировать с бромид-ионом. Они растворимы в органической фазе, и бромид от них отделяют перегонкой.

Перегруппировки и рацемизация возникают, если субстрат способен к S_N1: третичные, некоторые вторичные, бензильные и аллильные спирты, особенно при нагревании и в отсутствие основания.

22. Тионилхлорид и карбоновые кислоты

Карбоновые кислоты реагируют с тионилхлоридом ещё охотнее, чем спирты, и дают хлорангидриды [1]:

RCOOH + SOCl₂ → RCOCl + SO₂↑ + HCl↑

бензойная кислота → бензоилхлорид

Механизм начинается так же: атом кислорода группы OH атакует атом серы, получается ацилхлорсульфит RC(O)OS(O)Cl. Дальше хлорид-ион атакует не насыщенный атом углерода, а атом углерода карбонильной группы. Это присоединение — отщепление через тетраэдрический интермедиат, а не S_N2. Уходящая группа та же — OS(O)Cl, которая распадается на SO₂ и Cl⁻.

Реакцию ускоряют каплей N,N-диметилформамида. ДМФА реагирует с тионилхлоридом и образует реагент Вильсмейера — хлориминиевый катион [(CH₃)₂N=CHCl]⁺. Он активирует кислоту гораздо быстрее, чем сам тионилхлорид, и затем регенерируется: ДМФА работает катализатором [1, 2]. Тот же реагент Вильсмейера хлорирует и спирты — с обращением конфигурации.

Если в молекуле есть и спиртовая, и карбоксильная группа, тионилхлорид затронет обе. Это нужно учитывать, планируя синтез: например, гидроксикислоту сначала превращают в сложный эфир, а уже затем хлорируют спиртовую группу.

23. Современные каталитические методы

У классических реагентов есть общий недостаток — стехиометрические отходы. На моль хлорида тионилхлорид даёт моль SO₂ и HCl, реакция Аппеля — моль оксида трифенилфосфина, реакция Мицунобу — ещё и гидразиндикарбоксилат. В промышленном синтезе лекарств это тонны отходов, поэтому в последние полтора десятилетия химики ищут каталитические варианты замещения группы OH.

Каталитическая реакция Аппеля. Р. Дентон и соавторы в 2010 году показали, что оксид трифенилфосфина — отход реакции Аппеля — можно сделать катализатором. Оксалилхлорид превращает Ph₃PO в хлорфосфониевую соль, та активирует спирт, хлорид-ион замещает уходящую группу, и Ph₃PO выделяется снова. Расходуется только оксалилхлорид, а его продукты — газы CO и CO₂ [15].

Циклопропеноны. К. Ванос и Т. Ламберт в 2011 году предложили катализатор совсем другого типа — 2,3-бис(п-метоксифенил)циклопропенон. С оксалилхлоридом он образует дихлорциклопропен, который связывает атом кислорода спирта в ароматическом катионе циклопропения. Хлорид-ион замещает эту группу по S_N2; хиральные спирты дают хлориды с полным обращением конфигурации. Метод проверили на двадцати разных спиртах — первичных, вторичных, бензиловых, аллильных и пропаргиловых [16].

Формамиды как катализаторы. П. Хью и соавторы в 2016 году заменили и фосфор, и оксалилхлорид: каталитическое количество простого формамида и бензоилхлорид в качестве единственного реагента превращают спирты в хлориды через иминиевые интермедиаты — родственники реагента Вильсмейера. Реакция идёт без растворителя, её провели в масштабе более 100 г, а отношение массы отходов к массе продукта (E-фактор) снизили до 2. Энантиомерно обогащённые спирты дают хлориды с обращением и высокой энантиомерной чистотой [17].

Все три подхода сохраняют главное достоинство классических реагентов — замещение по S_N2 с предсказуемой стереохимией, — но тратят меньше вещества и дают меньше отходов.

24. Галогеналканы из спиртов в синтезе

Спиртов в природе и в промышленности очень много, а галогеналканов почти нет. Поэтому превращение спирта в галогенид — частый первый шаг синтеза: галоген открывает дорогу к реактиву Гриньяра, к нитрилам (удлинение цепи на атом углерода), к простым эфирам по Вильямсону, к аминам, азидам и тиоэфирам.

Особенно ценна возможность управлять стереохимией. Из одного оптически активного вторичного спирта, сочетая реакции с обращением и с сохранением, можно получить оба энантиомера галогенида, а из них — оба энантиомера нитрила, амина или тиоэфира.

Сукралоза. Яркий промышленный пример — синтез подсластителя сукралозы, которая примерно в 600 раз слаще сахарозы. Сукралоза — это сахароза, в которой три группы OH (в положениях 4, 1′ и 6′) заменены на атомы хлора. В производстве сахарозо-6-ацетат хлорируют реагентом Вильсмейера, который получают из ДМФА и фосгена, тионилхлорида или оксихлорида фосфора. Смесь сначала охлаждают (реакция сильно экзотермична), затем нагревают до 110–125 °C на несколько часов [28]. Хлорирование в положении 4 идёт по S_N2 с обращением, и глюкопиранозное кольцо превращается в галактопиранозное: сукралоза — производное не глюкозы, а галактозы. Это прямое следствие обращения конфигурации, о котором шла речь выше.

25. Как это делают в лаборатории

С тионилхлоридом. В сухую колбу с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой помещают тионилхлорид (1,2–2 экв.) и, если нужно обращение, пиридин в эфире или дихлорметане. При охлаждении льдом прибавляют по каплям спирт. Затем смесь нагревают до прекращения выделения газа. Выходящие SO₂ и HCl поглощают раствором щёлочи. Избыток тионилхлорида отгоняют (т. кип. 74,6 °C), а остаток промывают водой и раствором гидрокарбоната натрия, сушат и перегоняют.

С трибромидом фосфора. Спирт (часто без растворителя или в эфире) охлаждают до 0 °C или ниже и при перемешивании прибавляют по каплям 0,35–0,5 моль PBr₃ на моль спирта. Реакция экзотермична, температуру нельзя поднимать. Затем смесь выдерживают при комнатной температуре или слабо нагревают, выливают на лёд, отделяют органический слой, промывают его водой, гидрокарбонатом натрия, сушат и перегоняют [23]. Фосфористая кислота остаётся в водном слое.

26. Все реагенты в одной таблице

Для первичных и вторичных спиртов, у которых важна стереохимия или есть чувствительные группы, выбирают SOCl₂ с пиридином (хлориды), PBr₃ (бромиды) или реакцию Аппеля. Для третичных — концентрированную галогеноводородную кислоту. Если нужен иодид или нужна свобода в выборе нуклеофила — тозилат или мезилат.

27. Разбор по шагам: четыре реакции

Для каждой реакции ответим на четыре вопроса: какой спирт (первичный, вторичный, третичный, особый), что делает реагент с группой OH, по какому механизму атакует галогенид-ион и что происходит со стереоцентром и скелетом.

а) хлорциклогексан

б) (S)-1-фенилэтанол → (R)-(1-бромэтил)бензол

в) двойная связь не затронута

г) (R) → (R)-тозилат → (S)-2-иодпентан

а) Циклогексанол и SOCl₂ в пиридине. Спирт вторичный, стереоцентра нет. Образуется циклогексилхлорсульфит, хлорид-ион замещает его по S_N2. Продукт — хлорциклогексан. Побочный продукт — циклогексен (E2 под действием пиридина), поэтому смесь не перегревают.

б) (S)-1-Фенилэтанол и PBr₃. Спирт вторичный и бензильный. Главный путь — S_N2 с обращением, продукт — (R)-(1-бромэтил)бензол. Поскольку бензильный катион устойчив, часть молекул реагирует по S_N1, и продукт может быть частично рацемизован. Чтобы этого избежать, реакцию ведут при низкой температуре.

в) Пент-4-ен-1-ол и PBr₃. Спирт первичный, в молекуле есть двойная связь. Бромоводородная кислота присоединилась бы по двойной связи. С PBr₃ при 0 °C замещается только группа OH: продукт — 5-бромпент-1-ен.

г) (R)-Пентан-2-ол: TsCl в пиридине, затем NaI в ацетоне. Тозилирование сохраняет конфигурацию — (R)-тозилат. Иодид-ион замещает тозилат по S_N2 с обращением — (S)-2-иодпентан. Иодид натрия растворим в ацетоне, а тозилат натрия выпадает в осадок, что сдвигает равновесие.

28. Практикум

Прежде чем перейти к заданиям, выполните три упражнения. Ответы — в раскрывающихся блоках.

Упражнение 1. Нарисуйте продукт

(S)-Пентан-2-ол обработали трибромидом фосфора при 0 °C. Нарисуйте продукт с клиньями и определите его конфигурацию.

(S)-пентан-2-ол

Ответ

(S) → (R)-2-бромпентан

Спирт вторичный, PBr₃ превращает группу OH в уходящую группу OPBr₂, и бромид-ион атакует атом углерода с тыла. Атом брома встаёт на штриховую связь, атом водорода — на клин. Бром, как и кислород, — старший заместитель при стереоцентре, поэтому буква меняется: (R)-2-бромпентан.

Упражнение 2. Подберите условия

Из (R)-бутан-2-ола нужно получить а) (S)-2-хлорбутан; б) (R)-2-хлорбутан. Предложите условия для каждого случая.

Ответ

а) S_N2: (R) → (S)

б) два обращения: (R) → (S) → (R); ArCOOH — п-нитробензойная кислота

а) Тионилхлорид с пиридином: S_N2 с обращением. Подходят также TsCl в пиридине, затем LiCl в ДМФА. б) Нужно сохранение. Можно взять тионилхлорид без основания или в диоксане (S_Ni или двойное обращение с участием растворителя), но сохранение будет неполным. Надёжнее двойное обращение: реакция Мицунобу с п-нитробензойной кислотой и гидролиз эфира дают (S)-бутан-2-ол, а тот с SOCl₂ и пиридином — (R)-2-хлорбутан.

Упражнение 3. Неопентильный спирт

Почему 2,2-диметилпропан-1-ол с иодоводородной кислотой при нагревании даёт 2-иод-2-метилбутан? Как получить из него 1-иод-2,2-диметилпропан?

Ответ

S_N2 у неопентильного атома углерода почти не идёт: тыл закрыт тремя метильными группами. В кислоте протонированный спирт медленно теряет воду, и в момент ухода воды метильная группа сдвигается к соседнему атому углерода — получается третичный катион, который присоединяет иодид-ион. Без перегруппировки неопентилиодид получают реагентом Райдона: трифенилфосфит и иодметан. Уходящая группа здесь настолько хороша, что иодид-ион успевает заместить её по S_N2, и карбокатион не образуется.

29. Типичные ошибки

Самая частая ошибка — нарисовать на первой стадии разрыв связи C–O. На первой стадии атом кислорода связывается с атомом серы или фосфора, а связь с атомом углерода остаётся целой; поэтому, например, тозилирование и образование хлорсульфита не меняют конфигурацию. Вторая по частоте ошибка — забыть об обращении на стадии S_N2 и нарисовать продукт с тем же клином. Третья — применить SOCl₂ или PBr₃ к третичному спирту и ожидать чистого галогенида.

Частые вопросы

Почему для хлоридов берут SOCl₂, а для бромидов — PBr₃, а не SOBr₂ и PCl₃? Тионилбромид существует, но он менее устойчив, дороже и легко разлагается с выделением брома. Трихлорид фосфора даёт хлориды хуже, чем трибромид — бромиды: хлорид-ион — более слабый нуклеофил, и значительная часть спирта остаётся в виде эфиров фосфористой кислоты. Каждый реагент выбран так, чтобы и активация, и замещение шли быстро.

Зачем пиридин, если HCl и так уходит газом? HCl уходит не мгновенно: пока он в растворе, он создаёт кислую среду и может вызвать S_N1 и перегруппировки. К тому же пиридин нужен как источник растворённых хлорид-ионов для атаки с тыла: без него реакция идёт по S_Ni, и конфигурация сохраняется, а не обращается.

Можно ли этими реагентами получить фторалкан? Нет. Аналогов SOCl₂ и PBr₃ для фтора в этом смысле нет: фторид-ион — слабый нуклеофил в протонной среде, а фториды серы и фосфора реагируют иначе. Спирты превращают во фториды диэтиламиносульфортрифторидом (DAST) и его аналогами или через тозилаты и фторид тетрабутиламмония.

Почему фенол не даёт хлорбензол с тионилхлоридом? Атом углерода бензольного кольца находится в состоянии sp², и к нему невозможна атака с тыла: тыл занят самим кольцом. Арильный катион крайне неустойчив, так что S_N1 тоже невозможна. Фенол с тионилхлоридом даёт только эфиры — арилхлорсульфит или диарилсульфит.

Может ли PBr₃ дать продукт с сохранением конфигурации? Обычно нет. Частичная потеря оптической активности бывает у бензильных и аллильных спиртов, которые способны к S_N1, и при нагревании. Сохранение как главный результат для PBr₃ нехарактерно.

Чем алкилхлорсульфит отличается от диалкилсульфита? У хлорсульфита ROS(O)Cl одна связь S–Cl и одна связь S–OR, у диалкилсульфита (RO)₂SO — две связи S–OR. Хлорсульфит — промежуточное вещество на пути к хлориду, диалкилсульфит — побочный продукт, который образуется при избытке спирта.

Тронет ли тионилхлорид кетон или сложный эфир в той же молекуле? В обычных условиях — нет. Кетоны, сложные эфиры, нитрилы и простые эфиры с SOCl₂ не реагируют. Реагируют группы с подвижным атомом водорода при атоме кислорода или азота: спиртовая и карбоксильная группы, первичные амиды (они дегидратируются до нитрилов).

Почему третичные хлорсульфиты дают алкены? Третичный хлорсульфит ионизируется очень легко, а получившийся третичный карбокатион быстро теряет протон: у него много атомов водорода при соседних атомах углерода. В присутствии пиридина, который принимает протон, отщепление становится главным путём.

Как отличить S_N2 от S_Ni на опыте? По стереохимии: оптически активный спирт даёт галогенид противоположной или той же конфигурации. Конфигурацию продукта устанавливают сравнением с образцом, полученным заведомо по S_N2 (например, из тозилата и LiCl), по знаку и величине удельного вращения или методом хиральной хроматографии.

Что нужно знать к ЕГЭ

В кодификаторе ЕГЭ по химии получение галогенпроизводных из спиртов входит в химические свойства спиртов [29]. На экзамене встречаются в основном две реакции:

• спирты с галогеноводородами: C₂H₅OH + HBr → C₂H₅Br + H₂O (часто HBr получают в смеси из NaBr и концентрированной H₂SO₄);
• спирты с пентахлоридом фосфора: C₂H₅OH + PCl₅ → C₂H₅Cl + POCl₃ + HCl.

Тионилхлорид и трибромид фосфора в школьной программе обычно не упоминаются, но их знание помогает понять, почему галогеноводороды реагируют с одними спиртами быстро, а с другими медленно. В цепочках превращений спирт часто нужно перевести в галогеналкан, чтобы затем получить алкен (спиртовой раствор щёлочи), нитрил (KCN), простой эфир (алкоголят натрия) или удлинить цепь по Вюрцу.

Для олимпиад

Стереоцентр на атоме серы. Атом серы в алкилхлорсульфите ROS(O)Cl связан с тремя разными группами (OR, O⁻, Cl) и несёт неподелённую пару, то есть сам является стереоцентром. Если спирт хиральный, хлорсульфит образуется в виде двух диастереомеров, которые различаются в спектрах ЯМР. Их можно разделить, а при разложении они могут давать хлорид с разной стереоселективностью.

Ионные пары Уинстейна. Механизм S_Ni — частный случай общей схемы С. Уинстейна: тесная ионная пара R⁺X⁻ → сольватно-разделённая пара R⁺‖X⁻ → свободные ионы. Сохранение конфигурации возникает, если анион возвращается к катиону в тесной паре быстрее, чем пара успевает «перевернуться» или разойтись. Чем полярнее растворитель и чем устойчивее катион, тем больше вклад разделённых пар и тем сильнее рацемизация.

Энантиомерный избыток. Если оптически чистый (R)-спирт даёт хлорид, в котором x% молекул образовались с сохранением и (100 − x)% с обращением, энантиомерный избыток продукта ee = |2x − 100|%. При 80 % сохранения ee = 60 % в пользу (R)-изомера. Обратная задача — по ee продукта найти долю пути S_Ni.

Двойное обращение с участием растворителя. Сохранение конфигурации в диоксане объясняют двумя последовательными S_N2: атом кислорода диоксана атакует атом углерода хлорсульфита с тыла, образуется оксониевый катион, затем хлорид-ион замещает молекулу диоксана, тоже с тыла. Аналогичное участие соседней группы (атома кислорода, серы, азота или π-системы внутри той же молекулы) даёт сохранение конфигурации и в других реакциях замещения.

Термодинамика. Реакция ROH + SOCl₂ → RCl + SO₂ + HCl выгодна прежде всего энтропийно: из двух жидкостей получаются жидкость и два газа. Выход газов из открытой системы делает её практически необратимой. Для PBr₃, напротив, главный вклад даёт энтальпия — образование трёх прочных связей P–O вместо трёх более слабых связей P–Br.

Циклические сульфаты. Циклический сульфат 1,2-диола реагирует с нуклеофилом по S_N2 у одного атома углерода, и образуется моносульфат. После кислотного гидролиза вторая группа OH освобождается. Так из хирального диола получают, например, β-азидоспирты или β-галогенспирты с обращением одного стереоцентра и сохранением другого [27].

Реагент Вильсмейера. Хлориминиевый катион [(CH₃)₂N=CHCl]⁺ образуется из ДМФА и SOCl₂, POCl₃, (COCl)₂ или фосгена. Спирт атакует атом углерода катиона и вытесняет хлорид-ион. Получается катион [(CH₃)₂N=CH–OR]⁺, у которого уходящая группа — молекула ДМФА. Хлорид-ион атакует атом углерода спирта с тыла и регенерирует ДМФА. Эту схему используют и формамидные катализаторы Хью [17].

Задания с разбором

Задание 1

Напишите уравнения реакций пропан-1-ола с пентахлоридом фосфора и с бромоводородом. Назовите органические продукты.

Разбор

1-хлорпропан; POCl₃ — по правилу октета

1-бромпропан

CH₃CH₂CH₂OH + PCl₅ → CH₃CH₂CH₂Cl + POCl₃ + HCl — 1-хлорпропан. CH₃CH₂CH₂OH + HBr → CH₃CH₂CH₂Br + H₂O — 1-бромпропан. Спирт первичный, обе реакции идут по S_N2, перегруппировок нет.

Задание 2

Бутан-1-ол обработали тионилхлоридом в присутствии пиридина. Напишите уравнение реакции и назовите промежуточное вещество, которое образуется на первой стадии.

Разбор

стадия 1: бутилхлорсульфит

1-хлорбутан

C₄H₉OH + SOCl₂ + C₅H₅N → C₄H₉Cl + SO₂ + C₅H₅NH⁺Cl⁻. Продукт — 1-хлорбутан. На первой стадии атом кислорода спирта атакует атом серы, и после отрыва протона пиридином образуется бутилхлорсульфит C₄H₉OS(O)Cl.

Задание 3

(S)-Бутан-2-ол обработали трибромидом фосфора. Нарисуйте продукт с клиньями и определите его конфигурацию.

Разбор

(S)-бутан-2-ол → (R)-2-бромбутан

S_N2 с обращением: атом брома встаёт с противоположной стороны. Продукт — (R)-2-бромбутан.

Задание 4

Предложите реагенты, которые превращают циклогексанол а) в хлорциклогексан, б) в бромциклогексан, в) в иодциклогексан без кислотной среды.

Разбор

а) SOCl₂ в пиридине. б) PBr₃ (или PPh₃ и CBr₄). в) Красный фосфор и иод, либо тозилат и NaI в ацетоне. Галогеноводородные кислоты дали бы те же продукты, но в кислой среде заметна побочная дегидратация до циклогексена.

Задание 5

Почему 2-метилбутан-2-ол плохо реагирует с PBr₃? Каким реагентом его лучше превратить в 2-хлор-2-метилбутан?

Разбор

S_N1: 2-хлор-2-метилбутан

Спирт третичный: тыл атома углерода закрыт, S_N2 невозможна, а ионизация даёт алкены. Лучше всего — концентрированная соляная кислота при комнатной температуре: третичный карбокатион образуется легко, перегруппировываться ему некуда, и реакция идёт по S_N1 за несколько минут.

Задание 6

Какой продукт получится из 3-метилпентан-2-ола а) с бромоводородом; б) с трибромидом фосфора? Объясните различие.

Разбор

а) В кислоте образуется вторичный карбокатион, и атом водорода переходит к нему от соседнего третичного атома углерода — получается третичный катион и 3-бром-3-метилпентан. б) С PBr₃ карбокатиона нет, замещение идёт по S_N2 — 2-бром-3-метилпентан.

Задание 7

Транс-4-трет-бутилциклогексанол обработали тионилхлоридом в пиридине. Какой изомер 1-трет-бутил-4-хлорциклогексана образуется?

Разбор

транс-спирт → цис-хлорид

S_N2 с обращением: атом хлора встаёт с другой стороны кольца, чем была группа OH. Из транс-спирта получается цис-1-трет-бутил-4-хлорциклогексан.

Задание 8

(R)-Октан-2-ол нагрели с тионилхлоридом без растворителя, а другую порцию того же спирта обработали тионилхлоридом в пиридине. Какие продукты получились в каждом случае?

Разбор

Без основания — S_Ni: атом хлора встаёт на место атома кислорода, продукт преимущественно (R)-2-хлороктан. С пиридином — S_N2 с обращением: (S)-2-хлороктан. Буквы различаются, потому что хлор, как и кислород, — старший заместитель.

Задание 9

Какая масса PBr₃ нужна, чтобы превратить в бромид 37,0 г бутан-1-ола, если реагент расходуется полностью? Какую массу 1-бромбутана можно получить при выходе 80 %?

Разбор

n(PBr₃) = 0,166 моль, m = 45,0 г; m(C₄H₉Br) = 54,7 г

n(C₄H₉OH) = 37,0 / 74,12 = 0,499 моль. По уравнению 3C₄H₉OH + PBr₃ → 3C₄H₉Br + H₃PO₃ нужно 0,499 / 3 = 0,166 моль PBr₃, m = 0,166 · 270,7 = 45,0 г. Масса 1-бромбутана: 0,499 · 137,0 · 0,80 = 54,7 г.

Задание 10

25,0 г циклогексанола обработали избытком тионилхлорида без основания. Какой объём газов (н. у.) выделится, если спирт прореагировал полностью?

Разбор

0,250 моль спирта → 0,499 моль газов, 11,2 л

n(C₆H₁₁OH) = 25,0 / 100,16 = 0,250 моль. На каждый моль спирта выделяется моль SO₂ и моль HCl: всего 0,499 моль газов, V = 0,499 · 22,4 = 11,2 л.

Задание 11

Из (R)-бутан-2-ола получите (R)-2-метилбутаннитрил. Сколько раз обращается конфигурация?

Разбор

(R) → (S) → (R): два обращения

(R)-Бутан-2-ол с PBr₃ даёт (S)-2-бромбутан (первое обращение), а тот с NaCN в ДМСО — (R)-2-метилбутаннитрил (второе обращение). Два обращения в сумме: группа CN стоит в пространстве там же, где была группа OH. Буква снова R.

Задание 12

Этиленгликоль обработали тионилхлоридом в пиридине (1 моль SOCl₂ на моль диола). Почему вместо 1,2-дихлорэтана получилось циклическое соединение? Нарисуйте его.

Разбор

1,3,2-диоксатиолан-2-оксид

После образования хлорсульфита у первой группы OH вторая группа OH той же молекулы оказывается рядом и атакует атом серы быстрее, чем хлорид-ион — атом углерода. Замыкается пятичленный цикл: 1,3,2-диоксатиолан-2-оксид (этиленсульфит).

Задание 13

(E)-Бут-2-ен-1-ол обработали тионилхлоридом. Почему получилась смесь двух хлоридов? Нарисуйте их.

Разбор

Хлорид-ион может атаковать атом C1 (S_N2, продукт 1-хлорбут-2-ен) или атом C3 со смещением двойной связи (S_N2′ или S_Ni′, продукт 3-хлорбут-1-ен). При ионизации образуется аллильный катион, в котором заряд распределён между C1 и C3, — это тоже даёт оба продукта.

Задание 14

Нужно получить 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан из 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этанола. Почему не годится бромоводородная кислота? Предложите реагент.

Разбор

реакция Аппеля: ацеталь не затронут

1,3-Диоксолан — циклический ацеталь, в кислой водной среде он гидролизуется до альдегида и этиленгликоля. Нужна нейтральная среда — реакция Аппеля: PPh₃ и CBr₄ в дихлорметане. PBr₃ с пиридином тоже подойдёт, если тщательно связывать кислоту.

Задание 15 (олимпиадное)

Оптически чистый (R)-октан-2-ол нагрели с тионилхлоридом без основания и получили 2-хлороктан с энантиомерным избытком 60 % в пользу (R)-изомера. Какая доля молекул прореагировала с сохранением конфигурации, если рацемизации через свободный карбокатион не было?

Разбор

Пусть доля пути с сохранением — x. Тогда (R) : (S) = x : (1 − x), ee = x − (1 − x) = 2x − 1 = 0,60, отсюда x = 0,80. 80 % молекул прореагировали по S_Ni (сохранение), 20 % — по S_N2 с внешним хлорид-ионом (обращение).

Задание 16 (олимпиадное)

(R)-Бутан-2-ол обработали тионилхлоридом в диоксане и получили (R)-2-хлорбутан. Предложите механизм, в котором обе стадии замещения — S_N2.

Разбор

первое обращение: (R) → (S)

второе обращение: (R)-2-хлорбутан

Сначала образуется (R)-хлорсульфит. Атом кислорода диоксана атакует атом углерода с тыла (S_N2, первое обращение), уходит ClSO₂⁻ (распадается на SO₂ и Cl⁻), и получается оксониевый катион с (S)-конфигурацией. Хлорид-ион атакует атом углерода с тыла и вытесняет диоксан (второе обращение): (R)-2-хлорбутан. Два обращения дают сохранение.

Литература

1. Clayden J., Greeves N., Warren S. Organic Chemistry. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2012.
2. Smith M. B. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 8th ed. Hoboken: Wiley, 2020.
3. Persoz J.-F., Bloch. Des composés binaires formés par les métalloïdes, et, en particulier, de l’action du chloride phosphorique sur les acides sulfureux, sulfurique, phosphorique, chromique, etc. // Comptes rendus de l’Académie des sciences. 1849. T. 28. P. 86–88.
4. Kremers P. Ueber schwefligsaures Phosphorchlorid // Annalen der Chemie und Pharmacie. 1849. Bd. 70. S. 297–300.
5. Schiff H. Ueber die Einwirkung des Phosphorsuperchlorids auf einige anorganische Säuren // Annalen der Chemie und Pharmacie. 1857. Bd. 102. S. 111–118.
6. Carius L. Ueber die Chloride des Schwefels und deren Derivate // Annalen der Chemie und Pharmacie. 1859. Bd. 111. S. 93–113.
7. Darzens G. Action du chlorure de thionyle en présence d’une base tertiaire sur quelques éthers d’acides alcools // Comptes rendus de l’Académie des sciences. 1911. T. 152. P. 1601–1603.
8. Cowdrey W. A., Hughes E. D., Ingold C. K., Masterman S., Scott A. D. Reaction kinetics and the Walden inversion. Part VI. Relation of steric orientation to mechanism in substitutions involving halogen atoms and simple or substituted hydroxyl groups // Journal of the Chemical Society. 1937. P. 1252.
9. Lewis E. S., Boozer C. E. The kinetics and stereochemistry of the decomposition of secondary alkyl chlorosulfites // Journal of the American Chemical Society. 1952. Vol. 74. P. 308–311.
10. Schreiner P. R., Schleyer P. v. R., Hill R. K. Reinvestigation of the SNi reaction. The ionization of chlorosulfites // The Journal of Organic Chemistry. 1993. Vol. 58. P. 2822–2829.
11. Schreiner P. R., Schleyer P. v. R., Hill R. K. Mechanisms of front-side substitutions: methyl and ethyl chlorosulfites // The Journal of Organic Chemistry. 1994. Vol. 59. P. 1849–1854.
12. Landauer S. R., Rydon H. N. The organic chemistry of phosphorus. Part I. Some new methods for the preparation of alkyl halides // Journal of the Chemical Society. 1953. P. 2224–2234.
13. Mitsunobu O. The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products // Synthesis. 1981. P. 1–28.
14. Appel R. Tertiary phosphane/tetrachloromethane, a versatile reagent for chlorination, dehydration, and P–N linkage // Angewandte Chemie International Edition in English. 1975. Vol. 14. P. 801–811.
15. Denton R. M., An J., Adeniran B. Phosphine oxide-catalysed chlorination reactions of alcohols under Appel conditions // Chemical Communications. 2010. Vol. 46. P. 3025–3027.
16. Vanos C. M., Lambert T. H. Development of a catalytic platform for nucleophilic substitution: cyclopropenone-catalyzed chlorodehydration of alcohols // Angewandte Chemie International Edition. 2011. Vol. 50. P. 12222–12226.
17. Huy P. H., Motsch S., Kappler S. M. Formamides as Lewis base catalysts in SN reactions: efficient transformation of alcohols into chlorides, amines, and ethers // Angewandte Chemie International Edition. 2016. Vol. 55. P. 10145–10149.
18. Greenwood N. N., Earnshaw A. Chemistry of the Elements. 2nd ed. Oxford: Butterworth-Heinemann, 1997.
19. Reed A. E., Schleyer P. v. R. Chemical bonding in hypervalent molecules. The dominance of ionic bonding and negative hyperconjugation over d-orbital participation // Journal of the American Chemical Society. 1990. Vol. 112. P. 1434–1445.
20. Реутов О. А., Курц А. Л., Бутин К. П. Органическая химия: в 4 ч. Ч. 2. 6-е изд. М.: Лаборатория знаний, 2017 (химический факультет МГУ).
21. Gerrard W., French F. Influence of tertiary bases on the interaction of thionyl chloride and hydroxy compounds // Nature. 1947. Vol. 159. P. 263–264.
22. Carey F. A., Sundberg R. J. Advanced Organic Chemistry. Part A: Structure and Mechanisms. 5th ed. New York: Springer, 2007.
23. Noller C. R., Dinsmore R. Isobutyl bromide // Organic Syntheses. 1933. Vol. 13. P. 20.
24. Rydon H. N. Neopentyl iodide // Organic Syntheses. 1971. Vol. 51. P. 44.
25. Phillips H. Studies in the dependence of optical rotatory power on chemical constitution. Part I. The esters of p-toluenesulphonic acid // Journal of the Chemical Society, Transactions. 1923. Vol. 123. P. 44–59.
26. Swamy K. C. K., Kumar N. N. B., Balaraman E., Kumar K. V. P. P. Mitsunobu and related reactions: advances and applications // Chemical Reviews. 2009. Vol. 109. P. 2551–2651.
27. Gao Y., Sharpless K. B. Vicinal diol cyclic sulfates: like epoxides only more reactive // Journal of the American Chemical Society. 1988. Vol. 110. P. 7538–7539.
28. Walkup R. E., Navia J. L., Vernon N. M. Sucrose-6-ester chlorination: US Patent 4980463. 1990.
29. ФИПИ. Кодификатор проверяемых требований к результатам освоения основной образовательной программы и элементов содержания для проведения ЕГЭ по химии, 2027 г. М.: ФИПИ, 2026.